急性高血糖對心血管穩態的影響：一勺糖能使血流介導的擴張下降嗎？

編者按

新篇章主要探討的是急性高血糖與血管穩態的關係，來自澳大利亞Cardiology and Clinical Pharmacology Units的專家團隊發出社評：急性高血糖主要是通過減少NO形成嚴重損害血管內皮功能，並且還損害主要存在於血小板中的NO信號傳導。這些發現是在所有心血管危機時刻降低高血糖（例如通過胰島素輸注）的有力論據。

第九章

急性高血糖與血管穩態

9.1 急性高血糖對心血管穩態的影響：一勺糖能使血流介導的擴張下降嗎？

英文原文信息

Horowitz JD, Chong CR, Ngo DT, Sverdlov AL.Effects of acute hyperglycaemia on cardiovascular homeostasis: does a spoonfulof sugar make the flow-mediated dilatation go down? J Thorac Dis2015;7(12):E607-E611. doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2015.12.40

作者信息

John David Horowitz, Cher-Rin Chong, DoanT. Ngo, Aaron Leonid Sverdlov

Cardiology and Clinical Pharmacology Units,the Queen Elizabeth Hospital and Basil Hetzel Institute, University ofAdelaide, Woodville, SA, Australia

Correspondence to: Prof. John DavidHorowitz, MBBS, PhD. Cardiology and Clinical Pharmacology Units, the QueenElizabeth Hospital, 28 Woodville Road, Woodville, SA 5011, Australia.

醫學評論源起

這篇醫學評論由專題編輯劉越（心內科，哈爾濱醫科大學附屬第一醫院，哈爾濱，中國）特邀的。

引言

糖尿病患者發生急性冠狀動脈綜合征[1]和心房顫動[2]相關不良預後的危險性顯著性增加。儘管高血糖症存在下的急性心肌功能障礙的發生已被證明與短期預後不佳有關，但是血糖水平（blood sugar level，BSL）即刻（或最近）升高對這種危險的影響尚未完全評估。目前，BSL升高與血栓形成的潛在關係僅有 部分的認識。

許多發表的研究已經評估了血糖水平短暫升高對心血管系統的影響，無論是在正常受試者還是在潛在心臟代謝疾病狀態的患者中，幾乎所有情況都集中在對血管反應性的影響，特別是對血管內皮功能的影響。我們現在分析這些發現的意義，如對血小板的其他組織中一氧化氮（nitric oxide，NO）信號傳導的影響，以及這些生理變化的可能機制。最後，我們回顧了在心血管事件期間快速逆轉高血糖作為一種輔助治療形式的論據。

高血糖對NO的產生和信號傳導的影響

血糖水平的急性升高與氧化應激的增強相關[綜述參見[3]]，因此有可能導致紊亂的血管、心肌和血小板的生理變化。在實踐中，高血糖對血管功能的影響在理論上可能涉及NO生成的損害，例如通過增加一氧化氮合成酶（NO synthase，NOS）抑製劑不對稱二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）[4]的組織濃度和/或增加的組織精氨酸酶活性[5]，因為它們均可能與NOS的「解偶聯」有關。另一方面，高血糖相關的氧化應激增加可能通過超氧化物陰離子和/或可溶性鳥苷酸化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）的部分失活來清除NO，導致組織對NO的反應減弱[6]。（圖1 示意圖）

圖1.高血糖對NO/sGC途徑影響的示意圖。正常生理條件下，NO主要是由NOS分解L-精氨酸產生的，而且NOS受非對稱二甲基精氨酸的負性調控。通過激活sGC/循環GMP途徑，NO發揮各種生理作用，例如抗聚集、抗氧化和舒張血管。然而，在急性高血糖症期間，過度產生的超氧化物「清除」NO，有助於減少NO的組織反應和過氧亞硝酸鹽形成。而且，促炎蛋白-硫氧還蛋白相互作用蛋白（thioredoxin-interactingprotein，TXNIP）的表達增加導致氧化應激的增加，從而導致sGC的功能障礙。NO影響的主要場所是：（I）「清除」NO；（II）sGC氧化功能障礙。BSL，血糖水平；GMP，鳥苷酸單磷酸。

使用血流介導的擴張(flowmediated dilatation，FMD)評估血管功能

FMD是臨床常用的定量評價血管內皮功能的幾種技術之一[7]，在這種情況下，通過測量缺血後反應性充血（主要是NO非依賴性的）。FMD生理研究表明相對缺血期的循環充血反應主要是由NO的形成和釋放介導的[8]。另一方面，很少的研究能夠闡明FMD在何種程度上反映NO產生與NO信號完整性的變化：實際上，有研究表明個體患者的FMD程度和作為NO信號通路完整性探針的一氧化氮供體響應程度之間僅存在中度相關性[9]，最近的研究已經對血流介導的擴張的個體數據的可重複性產生了一些質疑，從而在一定程度上限制這個措施的臨床效用[10]。

Loader等[2015]發現的意義

最近的一項研究[11]利用已發表的文獻採用薈萃分析的設計方法重點研究了39篇文獻，旨在探討了急性葡萄糖負荷對FMD的影響。這些研究中絕大多數採用單次口服葡萄糖負荷（通常為75克）的健康受試者的FMD變化（作為內皮功能的「大血管」測試）。少數研究評估了2型糖尿病受試者的類似變化。很少有研究同時評估「血管平滑肌功能」。然而，由於本次評估是通過輸注硝普鈉或硝酸甘油（均為NO供體）而實現的，因此該過程實際上評估的是血管NO信號的完整性而不是血管平滑肌功能。綜上所述，現有數據表明在存在急性高血糖的情況下，正常受試者和2型糖尿病患者的FMD降低約為1.5％。另一方面，急性高血糖期間受試者對一氧化氮供體的反應沒有一致的變化。

從表面上看，這一分析認為急性高血糖對血管功能的不良影響主要或完全是由NO形成減少所介導。因此，我們檢查急性高血糖對ADMA和精氨酸酶的動力學等因素的已知影響是合適的，這可能是減少NO釋放的機制。

高血糖期間NO信號傳導的可能機制

有一些證據表明組織精氨酸酶的激活可能是胰島素依賴性的，例如：Kashyap等人[12]研究發現糖尿病患者高血糖程度與血漿精氨酸酶活性之間存在直接相關性，而胰島素輸注降低精氨酸酶活性。Ishizaka等[5]研究也表明兔高血糖與精氨酸酶活性升高有關。許多研究也將高血糖與ADMA產生的增加聯繫起來。例如：Mah等研究[13]發現ADMA濃度隨餐後血糖升高而增加。因此，FMD隨著血糖水平的增加而減少的發現很容易由這種數據解釋，儘管有些令人感到意外的是糖尿病患者的血糖升高能夠引起氧化應激的顯著增加而並不導致FMD的更大變化。

然而，這種根據血糖水平記錄對NO的血管反應的變異性的薈萃分析完全失敗是令人驚訝的。例如，Adams等人[9]以前記錄（圖2），FMD反應與NO供體的血管反應程度直接相關，這一結果表明控制因素的部分共同性。為了更全面地了解這一點，考慮與血小板的NO反應相關的文獻是適當的，其中可變的NO產生的影響傾向於比信號傳導機制的完整性重要性更低。

圖2. FDM和血管對GTN反應之間的關係。EDD，內皮依賴性擴張；FDM，血流介導的擴張；GTN，三硝酸格林尼酯。[轉載許可[9]]。

圖3.一氧化氮的抗聚集反應與血小板的TXNIP含量呈負相關，r = -0.5，P

鑒於已知的重疊機制（圖1）和以前證明的FMD和NO反應之間的聯繫[9]，一些研究沒有發現應對高血糖症時NO供體-血管反應的變化，究其原因可能與實踐中常用的藥物劑量僅誘導亞最大反應有關。血小板研究：高血糖的影響一系列的臨床研究用於評估血糖水平變化對血小板的NO反應性影響及其決定因素，間接表明其與高血糖作為NO信號傳導受損的關鍵點有關。高血糖是急性心肌梗死死亡風險增加的基礎之一[14]，DIGAMI-I試驗結果表明靜脈注射胰島素快速逆轉高血糖的這種風險[15]。在心血管危機期間是否需要逆轉高血糖？

2007年，Worthley等[16]報道，在糖尿病合併急性冠狀動脈綜合征的患者中，隨機BSL與NO供體-硝普鈉的血小板聚集抑製程度呈反比。這種反應主要通過超氧化物陰離子的釋放來增加NO「清除」。用胰島素輸注快速逆轉高血糖時，超氧化物陰離子的生成下降，而對NO的反應顯著改善。

最近，我們已經注意到無論有無高血糖，促炎蛋白-硫氧還蛋白相互作用蛋白似乎在慢性條件下控制血小板NO信號途徑：穩態時NO反應和血小板TXNIP含量之間存在相互關係[17]（圖3），雷米普利強化治療能夠抑制TXNIP表達和血小板NO信號途徑[17,18]。據推測TXNIP表達也將隨血糖水平的變化而改變，畢竟，編碼TXNIP的基因上存在葡萄糖反應元件[19]。然而，儘管NO反應恢復，在高血糖的患者輸注胰島素超過12小時後血小板TXNIP含量未顯著下降[20]，這表明超氧化物陰離子釋放的是TXNIP非依賴性的。考慮到血小板的DNA含量有限，TXNIP表達變化相對緩慢可能是血小板所相對特有的現象。以前的研究表明TXNIP表達可能在脈管系統中更快速地進行調整[21]。胰島素所致的NAD（P）H氧化酶[22]的蛋白激酶C依賴性激活的抑制作用可能是通過影響血小板中NO「清除」進而降低超氧化物陰離子形成的關鍵環節。

結論

因此，急性高血糖主要是通過減少NO形成嚴重損害血管內皮功能，並且還損害主要存在於血小板中的NO信號傳導。這些發現是在所有心血管危機時刻降低高血糖（例如通過胰島素輸注）的有力論據。CREATE-ECLA試驗[23]沒有發現能夠改善急性心肌梗死預後，這讓我們認識到CREATE-ECLA試驗並不是真正研究高血糖逆轉，而是評估增加心肌葡萄糖利用率的策略。

致謝

Cher-Rin Chong是NHMRC Dora Lush生物醫學研究研究生獎學金的獲得者；DT Ngo博士是醫院研究基金會中期職業研究基金的獲得者；AL Sverdlov博士是NHMRC馬丁博士後研究獎學金（APP1037603）的獲得者。

腳註

出處：這是由編輯劉越（哈爾濱醫科大學附屬第一醫院心臟病學系，中國哈爾濱）特邀的編輯評論。

利益衝突

作者宣稱無利益衝突

參考文獻

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