中科院最新研究成功「餓死」小鼠腫瘤！打造完全自主 DNA 納米機器人

自 DNA 納米機器人誕生以來，科學家們一直對這種新技術充滿期待，特別是在治療癌症上。想像一下，如果患者患有腫瘤，這種微小的DNA機器人能夠「潛入」患者體內並完成定位，最後操作一個「小型手術」，將會有多少生命能被挽救回來。

因此，科學家們一直在努力讓這些「小傢伙」步子邁得更快一點。而現在，我們離這個美好願景邁進了一大步！

近日，中國科學家團隊研發出了一種可編程、基於 DNA 摺紙技術的納米機器人系統，這種納米機器人可找到腫瘤，然後阻斷血液供應來影響腫瘤的生長和轉移。

圖丨DNA納米機器人到達「連接」著腫瘤的血管

中國科學院國家納米科學與技術中心（NCNST）趙宇亮和丁寶全兩位博士領導的研究團隊與美國亞利桑那州立大學（ASU）生物設計研究所分子設計和仿生學中心主任顏灝博士的實驗室合作，在《自然生物技術》（Nature Biotechnology）雜誌上發表了題為「 A DNA nanorobot functions as a cancer therapeutic in response to a molecular trigger in vivo 」一文，文章對這種納米機器人及其工作原理進行了詳細描述。

研究人員稱，通過選擇性地切斷血液供應來「餓死」腫瘤的效果是很引人注目的。例如，如果阻斷血液，幾個小時就能夠從腫瘤的狀態看到效果，並且適用於幾乎任何類型的腫瘤。

圖丨丁寶全研究員與中科院院士趙宇亮

圖丨顏灝博士

為了實現這一目標，顏灝團隊將 DNA 摺紙技術作為這個DNA 納米機器人系統的基礎，從而將凝血酶特異性地遞送至腫瘤，並在腫瘤供血血管中形成血栓，但不影響健康組織中的脈管系統。

通過對攜帶乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌和肺癌的小鼠進行試驗，研究人員找出了 DNA 納米機器人在癌症供血血管中的「安營紮寨」方式，有效切斷了腫瘤的氧氣和營養物「供給生命線」。

這種方法可以控制腫瘤代謝，讓腫瘤發育不良，並可抑制部分腫瘤的轉移。

更重要的是，研究人員發現納米機器人是安全的，並且在對正常小鼠和豬中進行的試驗中，其並沒有引發這些動物的免疫應答。

「我們為非常精確的藥物設計和靶向癌症治療開發了首個完全自主的 DNA 機器人系統，」顏灝博士稱，「此外，由於所有實體瘤的供血血管基本相同，這項技術可用於多種類型癌症。」

8 只接受治療的小鼠中，3隻的腫瘤完全消退

該項目開始於 5 年前，當時 NCNST 的研究人員首次考慮使用基於 DNA 的納米載體誘導血液凝固從而切斷腫瘤的血液供應。顏灝在 DNA 摺紙技術方面研究上造詣頗深，這使得他可以將納米醫學概念升級為完全可編程的機器人系統。

「這些納米機器人可以通過編程來傳輸分子有效載荷，引起局部腫瘤血液供應受阻，從而導致組織死亡、腫瘤縮小。」丁寶全教授指出。

每個納米機器人都由一個扁平的矩形 DNA 摺紙製成，其面積僅為 90 nm×60 nm，厚度僅為 2 nm。將四個凝血酶分子連接到這個「摺紙板（origami sheet）」表面，然後將其捲成空心管，使凝血酶分子包裹在管內。

圖丨形成片狀結構的DNA，可捲曲為管狀以攜帶藥物

這些管結構通過緊固件鏈固定在一起，緊固件鏈包括設計為核仁素（在腫瘤相關的內皮細胞上特異性表達的蛋白質）的 DNA 適體分子，最終的結構是直徑約為 19nm，長度約為 90nm 的空心管狀 DNA 納米機器人。

圖 | 搭載凝血酶的片狀DNA

首先，該團隊使用熒光信標來確認，當與核仁素結合時，納米機器人如預期那樣展開。然後，他們進行了一系列體外實驗，以表明負載凝血酶的納米機器人（nanorobot-Th）可引起血液凝結。

接下來，研究人員對小鼠模型內的納米機器人進行了評估。熒光成像研究表明納米機器人聚集在實驗小鼠所攜帶的乳腺癌內並與腫瘤血管內皮結合。進一步分析表明，納米機器人可在給葯 24 小時內，導致腫瘤血管閉塞；48 小時後出現進行性血栓，72 小時後，在所有腫瘤血管中出現明顯的緻密血栓。令人鼓舞的是，所有動物的主要器官均沒有血栓或出現其他異常，「這證明血栓形成對腫瘤血管系統具有特異性，」作者說道。

對攜帶腫瘤的小鼠所進行的其他研究證實，注射納米機器人的腫瘤生長更慢。這顯示出其抑制腫瘤生長的治療效果，並且動物存活率顯著增加。

納米機器人療法在黑色素瘤小鼠模型中特別有效，在八隻接受治療的小鼠中，三隻的腫瘤完全消退，其存活時間也為存活中時的兩倍。納米機器人療法還有效地阻止了肝臟中黑素瘤轉移進程，「這可能是由於原發性腫瘤發展受到抑制或血管化轉移出現消退，」研究人員寫道。

圖丨DNA片段與腫瘤細胞特有蛋白質的結合

對大型動物的正常組織絕對安全

該小組還對兩種不同的哺乳動物進行了廣泛的安全性研究，其中包括巴馬小型豬。這種動物在生理和解剖學上與人類非常相似。「研究證明，在正常小鼠和巴馬小型豬中使用這種納米機器人是安全的而且不引起免疫應答。在正常血液凝固或細胞形態上，也沒有可檢測到變化，」趙宇亮教授評論道。

更重要的是，沒有證據可以表明納米機器人會進入大腦。與對照組相比，使用 nanorobot-Th 系統治療並沒有導致凝血參數或組織學形態上出現任何顯著變化，這表明這種納米機器人對大型動物的正常組織是絕對安全的。

「DNA 納米機器人傳遞凝血酶是 DNA 納米技術在癌症治療應用中的重大進步，」顏博士說，「在黑色素瘤小鼠模型中，納米機器人不僅可影響原發腫瘤，還阻止了腫瘤轉移。這顯示出其在治療中大有可為。」

合理設計的攜帶各種藥物的不同納米機器人組合可能有助於實現癌症研究的最終目標：根除實體瘤和血管化轉移瘤。此外，目前，這種技術可以開發為治療其他疾病的藥物遞送平台通過修改納米結構，靶向組和負載貨物的幾何形狀來治療其他疾病。

「DNA 納米機器人系統，例如我們在此描述的具有靶向和觸發釋放特性的系統，可激發用不同的靶向配體修飾的新型癌症治療劑的設計從而介導多種生物活性有效負荷的遞送，諸如 siRNA 、化學治療劑或肽藥物」，研究團隊建議道。

目前，他們現在正在尋找合作夥伴來共同把這項技術應用於臨床實踐。

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