「IBD新視野」 -2018 ECCO會議極速報道

Dr. X為您帶來ECCO會議前方報道

2018 ECCO會議報道：IBD新視野

2018年ECCO會議於2月15-17日正在維也納舉行。一年一度的ECCO會議由歐洲克羅恩病與結腸炎組織舉辦，是世界最著名的炎症性腸病學術盛會，全世界超過6000名IBD專家和學者參加了此次會議。

在此次會議中，發布了大量IBD疾病相關的研究和進展，世界最著名的專家學者進行了學術演講，同時報告了多個高質量的臨床試驗結果。

Dr.X有幸到現場參加了此次會議，在前方第一時間為您帶來學術報道，請您跟隨Dr.X的視角，來深入了解此次ECCO會議的學術前沿信息。

ECCO高級IBD醫師集訓課程

IBD Intensive Advanced Course

ECCO教育委員會在會議期間舉辦了第16屆高級IBD集訓課程（IBD Intensive Advanced Course），該集訓課程匯聚了百餘名來自全球20多個國家的年輕IBD醫生共同學習，來自上海瑞金醫院消化內科的顧於蓓醫生，作為亞洲IBD醫生的代表受邀參加了此次課程學習。

在為期數日的集訓中圍繞IBD發病機制（環境、遺傳、免疫炎症因素）、傳統治療藥物（5-ASA、嘌呤類抑製劑、甲氨蝶呤、糖皮質激素）以及各種新型製劑（各類抗-TNF製劑、整聯素抑製劑、抗IL23/IL-12製劑、小分子藥物）等展開教學。

此外，該課程還就一些特殊臨床問題展開多國醫生討論，諸如妊娠期IBD患者處理策略、IBD腸外表現識別與解決方案、應用抗-TNF製劑過程中疾病併發症的治療選擇、以及探討了IBD內鏡下診斷與治療的利弊。

在探討過程中可見各國對IBD治療策略存在一定的差異性：西方國家對應用各類新型製劑的應用經驗豐富，對藥物濃度監測及轉換更為得心應手。而東方國家對非生物製劑的藥物諸如腸內外營養、低劑量嘌呤類藥物應用、傳統中藥以及非經典免疫抑製劑（如沙利度胺）使用，具有更多的臨床經驗。

不同國家和地區的IBD醫生在學習與討論的過程中教學相長，共同獲益。期待未來IBD國際教學課程中有更多中國的年輕醫生參與。

大會的第七個學術主題（Scientific session）是「IBD新視野」（IBD Horizons）。下面請看Dr.X在前方發來的現場報道。

口頭研究報告 1：

潰瘍性結腸炎的糞菌移植治療（FMT），梭狀桿菌與緩解失敗相關，而澱粉降解和短鏈脂肪酸的代謝轉變與緩解相關（FOCUS研究）

S. Paramsothy（澳大利亞）

FOCUS研究結果顯示，多供體FMT在治療活動性潰瘍性結腸炎（UC）中是有效的。這項研究描述了與FMT治療結果相關的細菌分類學和功能變化。

從70名患者中定期收集到314份糞便和160份結腸活檢標本。從糞菌捐獻者中共收集到113個糞便樣本。提取DNA和RNA，將RNA轉化為cDNA，然後進行16S rRNA基因測序。

對285個糞便樣品進行了Shotgun宏基因組學分析，分別使用MetaPhlAn2和HUMANn2對樣品進行了分類學和功能推斷。

對於所有數據集α-多樣性均持續增加（糞便16S DNA和RNA / cDNA，結腸黏膜16S DNA和RNA / cDNA，宏基因組學分類學， p

從接受FMT的患者角度來說：所有數據集的β-多樣性分析結果顯示，FMT顯著改變了整體微生物結構，擬桿菌和普雷沃氏菌佔優勢。梭桿菌與緩解失敗相關（LDA = 3.34，p = 0.028）。

與緩解成功相關的菌群分類一致性較低（最常見的是厚壁菌一類的菌種，例如梭狀芽孢桿菌XVIII，瘤胃球菌，螺旋葉菜科）。在糞便和結腸黏膜微生物群之間觀察到高一致性。

從糞菌捐獻者的角度來說：糞便宏基因組學顯示FMT相關的細菌代謝功能改變，緩解成功與澱粉降解途徑和SCFA產生相關，而緩解失敗與血紅素合成相關。

對UC緩解有促進作用的菌群包括真桿菌屬（Eubacterium），瘤胃球菌屬（Ruminococcus），毛螺菌（Lachnospiraceae）和Roseburia（氏菌屬）。

總之，糞菌移植（FMT）治療會增加腸道菌群多樣性並改變微生物組成。 對於UC而言，梭桿菌對於FMT的結果非常重要。 細菌代謝活動的變化也可能在FMT成功或失敗中起關鍵作用。

這些特定的細菌發現，可能具有重要的病因相關性，有助於確定合適的糞菌供體和患者進行FMT治療，並指導未來IBD細菌療法的優化。

口頭研究報告 2：

臨床因素影響炎症性腸病患者的腸道微生物譜

P. Juillerat（瑞士）

在已發表的研究中，IBD患者腸道微生物群落的改變並不一致，並沒有發現確切的識別CD和UC的微生物特徵和標記。這項研究的目標，是通過瑞士IBD研究隊列（SIBDC），分析患者疾病特徵、基因型和腸道菌群。

研究人員從1254份活檢樣本中，深入分析了UC和CD的微生物群。在Iontorrent平台上通過16S測序，確定活檢部位的微生物群組成。同時，與瑞士IBD隊列研究的廣泛的長期縱向臨床數據（患者疾病軌跡）相比較。

研究結果顯示，與UC患者和非IBD受試者相比，CD患者表現出細菌組成改變和多樣性的特徵。疾病狀態、疾病位置/行為、糞便稠度，是影響IBD患者腸道微生物群變化的關鍵變數。

糖皮質激素和抗-TNF藥物的應答以及手術，會引起了細菌分類學變化，但對巰嘌呤、甲氨蝶呤或5-ASA應答的患者，沒有觀察到細菌分類學變化。

總之，這項研究結果顯示，CD和UC是微生物組水平上兩種不同特徵的腸道疾病，可根據微生物特徵進行區分。有益微生物的喪失更多地與CD有關。IBD患者的細菌性生長不僅與疾病狀態本身相關，而且與患者疾病治療過程中的不同臨床參數也相關。

口頭研究報告 3：

自體造血幹細胞移植治療克羅恩病：來自歐洲血液和骨髓移植協會(EBMT) 自身免疫性疾病工作組的回顧性研究

C. Brierley（英國）

自體造血幹細胞移植（AHSCT）是難治性克羅恩病（CD）的新興治療選擇。雖然之前有一些研究，但 AHSCT對於CD的真實使用和治療結果尚不清楚。使用EBMT的疾病登記，研究人員評估了在歐洲接受AHSCT治療CD的患者的長期結局。

這項研究對1997年至2015年間診斷為CD、初次診斷的年齡> 18歲、接受AHSCT的患者進行了EBMT疾病登記。臨床數據來自7個國家19個中心的82名患者。臨床結果分為緩解（無腹痛和正常大便次數），顯著改善（改善疼痛和頻率），無變化或癥狀惡化。

研究結果顯示，接受AHSCT治療的患者中位年齡30歲，63%為女性。首次診斷CD的中位年齡為17歲。患者之前接受過充分的藥物治療，經歷藥物治療的中位數量為6種，74%手術治療失敗。從CD診斷到接受AHSCT治療的中位時間為12年。

所有患者在接受200 mg/kg環磷醯胺處理後，接受外周血幹細胞移植，86%接受抗胸腺細胞球蛋白。在中位10天後，接受中性粒細胞和血小板植入。中位隨訪時間為41個月。

研究顯示AHSCT治療後100天，64%的患者處於臨床緩解（CR），另有28%患者有明顯改善。5%患者沒有變化，4%患者病情惡化。在AHSCT治療後1年， 43%臨床緩解，20%改善，17%不變，20%惡化。

37%患者在AHSCT後仍需要手術，73%的患者重新開始了藥物治療。在那些在AHSCT後需要進一步治療的患者中，70%再次使用抗-TNF治療。AHSCT後在3年和5年，分別有27%和22%無需大手術或藥物治療。

不良反應方面，有一名患者第56天出現AHSCT相關性膿毒症死亡。另一名患者在AHSCT治療8年後死亡。 27%患者出現需要治療的感染，13%患有繼發性自身免疫性疾病，最常見的是甲狀腺疾病（63％）。 6%患者發生惡性腫瘤，其中皮膚癌佔60%。

總之，這是最大的AHSCT治療CD的研究。結果顯示對於難治性CD，67%的患者顯示出疾病的臨床改善。這提示對於難治性CD治療的患者，AHSCT是一種可行的選擇。未來需要進一步的隨機對照試驗。

口頭研究報告 4：

口服小分子藥物Upacacitinib誘導治療後CD患者的改善情況：來自CELEST研究的數據

C. Brierley（英國）

在16周的中重度克羅恩病（CD）患者誘導研究中，評估Upacacitinib，UPA（一種口服JAK1抑製劑）的療效和安全性。分析臨床應答、臨床緩解的速度，以及誘導治療階段炎症標誌物的變化。

研究共納入220例患者，平均年齡40.7歲，CDAI評分 302.8，CD持續時間13.2年。總體而言，接受UPA治療的患者最早在第4周時就獲得了臨床緩解，並且在第8周時與安慰劑相比獲得了更強的臨床應答。

隨著時間的推移，所有UPA治療劑量組中均達到治療終點，持續至第16周。在第2周，所有UPA劑量治療後平均CRP水平均顯著降低，並且在12和24 mg BID和24 mg QD的患者中持續至16周。在第4周，接受UPA 12和24 mg BID治療的患者，糞鈣衛蛋白水平顯著降低。

總之，對於難治性活動克羅恩病的患者，Upadacitinib被證實在早期誘導治療階段具有顯著臨床效果，觀察到CRP和糞鈣衛蛋白快速和持續降低。

口頭研究報告 5：

維多珠單抗對中重度活動性克羅恩病（CD）內鏡下癒合的療效：III期開放多中心研究（VERSIFY試驗）

S. Danese（義大利）

維多珠單抗（Vedolizumab, VDZ）是一種腸道選擇性人源化單克隆抗體，通過拮抗α4β7整聯蛋白，與其配體MAdCAM-1的相互作用，來阻止T淋巴細胞向消化道黏膜下層聚集。

對於中度至嚴重活動性克羅恩病（CD）的患者，之前的研究證實VDZ在臨床緩解方面顯著優於安慰劑，但之前未評估內鏡癒合。本研究評估了VDZ對CD患者內鏡緩解和癒合的影響。

研究納入中度至重度活動CD患者，定義為病史≥3個月，CDAI為220-450分，CD內鏡評分（SES-CD）≥7分，內鏡檢查發現≥1個黏膜潰瘍。患者在第0、2、6周靜脈注射VDZ 300 mg，然後每8周靜脈注射直至26周，隨後再進行為期26周的治療延長期。

主要研究終點是26周時的內鏡下緩解（SES-CD≤4）。次要終點包括在第26周時的內鏡下應答（SES-CD從基線降低≥50%），和完全的內鏡下癒合（無潰瘍）。同時通過之前抗-TNF藥物使用情況，對所有終點進行分層分析，並根據內鏡緩解的疾病嚴重程度進行分層分析。

研究共納入101例患者，55%先前曾經歷至少一種抗-TNF藥物失敗，46%在入組時具有嚴重的內鏡下疾病活動（SES-CD評分> 15）。

研究結果顯示，患者總體第26周的內鏡緩解率為12%。之前未使用抗-TNF藥物的患者，26周的內鏡緩解率為20％；而之前抗-TNF治療失敗的患者，26周的內鏡緩解率為6%。

總之，這項研究證實了VDZ在難治性CD人群中誘導內鏡緩解和黏膜癒合的能力。 與抗-TNF治療失敗的患者相比，之前未使用過抗-TNF治療的患者更容易達到內鏡緩解和黏膜癒合。

口頭研究報告 6：

維多珠單抗（VDZ）與抗-TNF藥物治療克羅恩病的療效比較：多中心聯合群體傾向評分匹配分析

P.S. Dulai（美國）

這項研究旨在比較維多珠單抗（VDZ）與腫瘤壞死因子抑製劑（抗-TNF） 治療克羅恩病（CD）的有效性。

美國多中心研究，對接受VDZ或抗-TNF治療的CD患者進行傾向評分匹配（1：1），包括年齡、性別、前一年CD相關住院率、狹窄或穿透疾病併發症史、既往腸道手術史、疾病嚴重程度、激素難治性或依賴。

使用醫師整體評價（PGA）對治療應答反應進行分類。使用Cox比例風險模型，比較了兩組患者臨床緩解（CD相關癥狀的完全消退），無激素緩解和內鏡下黏膜癒合（無潰瘍或糜爛）。同時分析VDZ與抗-TNF藥物治療的風險比（HR）和95%置信區間。

匹配後納入538例CD患者（VDZ 與抗-TNF各269例，44%男性，中位年齡35歲）。校正了聯用激素或免疫抑製劑、疾病位置（孤立的小腸，回結腸，孤立性結腸），和先前使用抗-TNF藥物的情況。

結果顯示VDZ和抗-TNF藥物治療的患者，在12個月的臨床緩解（38％ vs 34％; HR 1.27, 95 %CI 0.91-1.78）和無激素緩解（26% vs 18%; HR 1.75, 95% CI 0.90-3.43）方面無統計學差異。

與抗-TNF藥物相比， VDZ治療的患者的12個月內鏡下黏膜癒合的累積比例更高（50% vs 41％; HR 1.67,95 %CI 1.13-2.47）。在結腸受累患者中，VDZ治療患者的臨床緩解率，無激素緩解率和內鏡下黏膜癒合率更高。

總之，在考慮和校正相關疾病和患者特徵之後，VDZ治療的CD患者與抗-TNF藥物治療的患者在12個月臨床緩解、無激素緩解和內鏡下黏膜癒合的累積比例更高，但無統計學差異。 VDZ可能在結腸受累的CD患者中療效更好。

口頭研究報告 7：

維多珠單抗（VDZ）與抗-TNF藥物治療潰瘍性結腸炎的療效比較：多中心聯合群體傾向評分匹配分析

P.S. Dulai（美國）

這項研究旨在比較維多珠單抗（VDZ）與腫瘤壞死因子拮抗劑（抗-TNF） 治療潰瘍性結腸炎（UC）的有效性。

美國多中心研究，對接受VDZ或抗-TNF治療的UC患者進行傾向評分匹配（1：1），包括年齡、性別、前一年UC相關住院率、疾病嚴重程度、激素難治或依賴。

使用醫師整體評價（PGA）對治療應答反應進行分類。使用Cox比例風險模型，比較了兩組患者臨床緩解（UC相關癥狀的完全消失），無激素緩解和內鏡下黏膜癒合（Mayo評分0-1分）。同時分析VDZ與TNF拮抗劑治療的風險比（HR）和95%置信區間。

在646例UC患者中，匹配後納入334例（VDZ與抗-TNF各167例，49%為男性，平均年齡36歲）。校正了激素使用、聯用免疫抑製劑劑（硫唑嘌呤，6-巰嘌呤，甲氨蝶呤）和抗-TNF藥物數量。

結果顯示，VDZ治療的患者12個月臨床緩解累積率（54% vs. 37%; HR 1.54, 95% CI 1.08-2.18）和內鏡下粘膜癒合（50% vs. 42%, HR 1.73, 95% CI 1.10-2.73），高於抗-TNF治療的患者，具有統計學意義。

但12個月累積無激素解率，VDZ和抗-TNF藥物的患者的差異，未達到統計學意義（49% vs 38%; HR 1.43, 95% CI 0.79-2.60）。

總之，在考慮和校正相關疾病和患者特徵之後，這項研究觀察到VDZ治療的UC患者在12個月累積臨床緩解和內鏡下黏膜癒合方面，高於抗-TNF藥物治療的患者。但二者12個月累積無激素緩解率方面無顯著差異。未來需要隨機對照試驗數據來證實這些發現。

敬請期待 2018 ECCO會議極速報道（捌）- IBD患者安全成長

(本文僅供個人學習)

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