一種葯可治17種癌——臨床結果表明3/4的患者有效

曾經，對癌症的定義源自它們的發生部位，例如肺癌、胃癌、皮膚癌。隨著精準醫療時代的到來，早有人預言，未來癌症將按照腫瘤的分子特徵分類，對它們的治療也是針對分子特徵來選擇藥物。這種預言正在隨著醫學的臨床進展而成為現實。

2018年2月22日，《新英格蘭醫學雜誌》發表了一種新葯——拉羅替尼（Larotrectinib）治療TRK融合癌症患者的臨床研究陽性結果。藥物對於多種難治性癌症的患者75%以上有效。

這樣振奮的結果，源自於所有的病人在服藥前都經過基因檢測和篩選，他們體內都存在致癌基因因素——TRK基因融合陽性，因此，與其說他們患有肺癌、結直腸癌、惡性黑色素瘤等多種癌症，不如說他們都患有同一種癌症——TRK融合癌症。

2013年，科羅拉多大學和Dana-Farber癌症研究所的科學家從非小細胞肺癌的樣本中找到一種癌症驅動因子——TRK（Tropomyosin Receptor Kinase， 原肌球蛋白受體激酶）基因融合蛋白。TRK基因在正常情況下僅在胚胎髮育早期具有活性，主要在神經細胞中表達，在成熟個體的細胞中大多數保持沉默，因此這種蛋白又稱為神經營養型酪氨酸受體激酶（neurotrophictyrosinereceptor kinase，NTRK）。但如果TRK基因與某些配體基因意外融合時可能被重新激活，引發下游信號通路的激活以及導致癌症。而癌症發生的部位很多，並不局限於某個器官，並且患者年齡也有很大差異。

很快，有製藥公司發現了針對攜帶這一融合基因癌症的靶向藥物拉羅替尼（Larotrectinib）。五年後的今天，來自紀念斯隆-凱特琳癌症中心等全美30所醫學機構的研究者在《新英格蘭醫學雜誌》共同發表了關於拉羅替尼（Larotrectinib）治療TRK基因融合陽性的晚期癌症患者的三項早期臨床研究結果。

三項研究共55名患者中，從4個月的嬰兒到七旬老人都有，共患有傳統意義上的17種癌症類型。他們在接受標準治療後都發生了癌症進展，隨後接受TRK融合檢測呈陽性。使用拉羅替尼治療後，總體有效率為75％（55例患者中有44例有效，95％置信區間[CI]，61-85）。治療一年後，71％的有效患者仍持續應答，55％的患者無進展。中位隨訪9.4個月後，治療有效的患者中86％（44位患者中有38位）仍在繼續治療或接受了治癒性手術。沒有患者因不良反應停止治療。

據悉，由於拉羅替尼的效果反應很持久，目前中位反應時間和無進展生存期尚未得出。研究者將持續跟蹤隨訪以確定藥物對TRK融合癌症的控制時間。

當初發現這一致癌分子的科羅拉多大學癌症中心DOEBELE博士也參與了此項研究。文章發表後他激動不已的說：「看到我們在實驗室里對基因和細胞的早期研究結果能一路走向臨床最終真正拯救患者的生命，我真是喜不自禁，這可是所有癌症研究者的夢想啊！」

關於拉羅替尼（Larotrectinib）

拉羅替尼（Larotrectinib）是對三種原肌球蛋白受體激酶——TRKA,TRKB, 和TRKC的選擇性抑製劑。作為酪氨酸激酶抑製劑（TKIs）的一員，拉羅替尼和此前已獲批的TKI例如克唑替尼（Crizotinib）和艾樂替尼（Alectinib）具有類似機理，能特異性的抑制癌症驅動基因作用。2013年由美國的Array BioPharma最早發現，後授權給美國的Loxo Oncology公司開發並推向臨床。

TRK基因融合是一種人群中較為罕見的致癌分子特徵，平均5000人中才有一人。其導致的癌症也較為罕見，約佔所有癌症的0.2%-3%。

拉羅替尼已獲得美國FDA授予的孤兒葯資格，治療NTRK融合實體瘤。並且該藥物還因對成人和兒童的無葯可治、治療後依然進展的不可手術或轉移性的NTRK融合實體瘤具有超高有效率而獲得FDA的「突破新治療藥物」稱號。

製藥巨頭德國拜耳也非常看好這個潛力明星藥物，於2017年11月與Loxo Oncology達成戰略合作，以4億美元預付款和可能高達15億美元的總價獲得拉羅替尼和另一款TRK抑製劑的共同開發和商業化權益。

2017年12月，Loxo Oncology已向FDA提交了拉羅替尼的新葯上市申請（NDA）。

文：L10

校審：郭穎、明亮

審核：老愚頭

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