解密細胞結構的秘密——冷凍電子顯微鏡技術

申申說《黑科技》

你知道怎樣把「物理」、「化學」、和「生物」這三種基礎理科聯繫在一起嗎？2017年的諾貝爾化學獎就為我們帶來了這個答案，這是一個獲得諾貝爾化學獎的物理學家為生物學做出巨大貢獻的故事……

2017年諾貝爾化學獎得主

長久以來，研究生物體的結構一直是人類探索自然的一大主線，從解剖學到如今的分子學，從宏觀到微觀的研究，無一不是偉大的發現。而2017年的諾貝爾化學獎的獲得項目「冷凍電子投射技術」無疑成為了這一領域的一大里程碑，今天的《黑科技》就帶大家一起來看看「冷凍電子顯微鏡技術」。

冷凍電子顯微鏡，就是應用冷凍固定術，在低溫下使用透射電子顯微鏡觀察樣品的顯微技術。冷凍電子顯微鏡是重要的結構生物學研究方法，是獲得生物大分子結構的重要手段。

具體操作時，先將樣品冷凍起來然後保持低溫放進顯微鏡，高度相干的電子作為光源從上面照下來，透過樣品和附近的冰層，受到散射。再利用探測器和投射系統把散射信號成像記錄下來，最後進行信號處理，得到樣品結構。

圖像是我們理解一切事物的關鍵所在。將那些人眼不可見的物體成功地可視化，通常是科研產生突破的基礎。但是，生物化學領域的成像技術在過去很長一段時間內是一片空白，原因在於，已有技術很難對生命的分子機制進行太多圖像化描述。是冷凍電子顯微技術改變了這一切。現在，研究人員可以將活的生物分子進行冷凍，並將那些以前無法看見的生物變化過程實現可視化——這對我們從化學角度了解生命以及研發藥物帶來決定性的影響。

長久以來，人們認為電子顯微鏡只能用於觀察死去的生物，因為電子顯微鏡的電子束會殺死活體。直到1990年，Richard Henderson成功地利用一台電子顯微鏡生成了一種蛋白質的3D圖像，圖像解析度達到原子水平。這次突破奠定了冷凍電子顯微技術發展的基礎。

Joachim Frank則讓該項技術獲得廣泛應用。在1975至1986年間，他開發出一種圖像處理技術，能夠分析電子顯微鏡生成的模糊2D圖像，並將其合併，最終生成清晰的3D結構。

Jacques Dubochet則將水這種物質引入電子顯微鏡中。液態水在電子顯微鏡的真空管里蒸發，從而使得生物分子瓦解。在上世紀80年早期，Dubochet成功實現水的玻璃化——迅速將水冷卻，讓其先以液體狀態將生物樣本包裹，之後立刻變成固體，從而使得生物分子在真空管中仍能保持其自然形態。

從左往右，觀察物質從以前到現在的變化

根據這些發現，電子顯微鏡的每個螺母和螺栓已經被優化。2013年達到理想的原子解析度，研究人員現在可以定期生產生物分子的三維結構。在過去幾年中，科學文獻充滿了從抗生素抵抗的蛋白質到Zika病毒表面的各種圖像。生物化學正在面臨爆炸性的發展，一切都是一個令人興奮的未來。

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