低熱量飲食能增強腸道損傷之後的再生能力

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人們通過動物研究早已獲知，嚴格限制熱量，即將正常飲食中的熱量減少40%能延長動物的健康壽命（沒有疾病的壽命時間），甚至能夠延長大部分受試動物的壽命。現在一項進一步的研究表明，採用低熱量飲食的動物的多種組織在受傷之後的再生能力也更強。

一個懸而未決的問題是，這些益處是如何調節的。美國賓夕法尼亞大學主導的一項新研究發現了這些改善腸道再生能力的細胞。研究顯示，當飲食熱量受限的小鼠受到輻射時，其腸道中的一種特殊幹細胞（儲備幹細胞）能夠存活並快速重建腸道組織。這些發現與腫瘤學家們的觀察結果一致，即在化療之前短期禁食能夠緩解胃腸道損傷的嚴重程度。

賓州大學獸醫學院的助理教授Christopher Lengner說：「這項研究結果表明，在化療或放療之前我們不應該吃東西。儲備幹細胞在腸道組織受到損傷之後對腸道的再生能力提升有至關重要的作用。」

該研究的第一作者是Maryam Yousefi，他是一名參與了賓州大學細胞與分子生物學項目的研究生，也是Howard Hughes醫學研究所的一名國際學生研究員，其他的研究人員來自賓州大學和中國農業大學。該研究成果近日發表在《Stem Cell Reports》期刊上。

多年的研究表明，雖然限制飲食中的熱量似乎令人心裡不愉快，但是這樣做的確可以延長身體健康壽命，降低心臟病、糖尿病和其他老年疾病的風險。另一些近期的研究表明，熱量限制的動物的組織受傷之後再生能力更強。

Lengner說：「限制熱量所帶來的益處在這一點上不容質疑，結果非常明確。但是存在各種各樣關於這些益處的細胞和分子基礎的問題。」

一種理論是，限制熱量能夠延緩與衰老相關的退化，並且通過影響成體幹細胞的完整性和活性來實現更有效的組織功能。成體幹細胞是存在於特定組織中，並引起構成該組織細胞類型多樣性的前體細胞。

在過去的研究中，Lengner的實驗室研究了腸道中的特定幹細胞如何抵抗DNA損傷。研究人員推測，也許限制熱量以某種方式作用於這些幹細胞，增強了它們抵抗損傷的能力。

最近的研究關注限制熱量對活性腸道幹細胞的影響。雖然這些活性腸道幹細胞承擔著日常組織轉化的負擔，而且還作為腸道功能的承擔者，但它們也非常容易受到DNA損傷的影響，比如由輻射引起的損傷，因此它們不太可能在限制熱量時起到增強組織再生能力的作用。

Lengner的研究團隊並沒有關注這些活性幹細胞，而是對另一種腸道幹細胞進行了研究，即儲備幹細胞。Lengner和其他的研究團隊在過去曾經發現，這些儲備幹細胞通常處於一種休眠狀態，不會受到化療和放療的影響。在活性細胞被嚴重的傷害殺死時，這些儲備幹細胞會「醒來」並修復組織。

為了驗證這種假設，科學家們研究了小鼠腸道幹細胞亞群在熱量受限時讓小鼠接受輻射的反應。

左圖：小鼠採用無限制的飲食後暴露於輻射環境，其腸道細胞（紅色）的再生能力受限。右圖：小鼠採用低熱量受限飲食，其腸道組織的再生能力顯著增強。圖像來源: University of Pennsylvania

研究人員將小鼠飲食中的熱量限制在正常水平的40%，他們觀察到，儲備腸道幹細胞擴展了五倍。矛盾的是，這些細胞的分裂頻率變低了，研究人員希望在後續研究中繼續關注這一問題。

研究團隊選擇性地移除這些飲食熱量受限小鼠的儲備幹細胞，它們的腸道組織的再生能力就喪失了一半，這表明這些細胞在熱量受限狀態帶來的益處中起到重要作用。

Lengner說：「這些儲備幹細胞的量很少。對於普通動物來說，儲備幹細胞在腸道上皮細胞中的比例不超過50%，對於飲食熱量受限的動物來說，這一數字稍微高一些。通常，在沒有損傷的情況下，組織能夠耐受這些損失，因為組織中有活性幹細胞，但是，當動物受傷時，再生能力就會削弱，而移除熱量受限的動物的儲備幹細胞之後，它們的組織再生能力也削弱了。」

為了弄清楚這些細胞的作用機制，研究人員比較了正常小鼠和熱量受限小鼠的被開啟的基因。

Lengner 說：「很明顯，這些儲備幹細胞對於熱量限制所帶來的益處非常重要，它們能夠抑制被蛋白質複合體mTOR調整的多條信號通路，mTOR是最著名的營養感知複合體。」

研究其他組織的研究人員發現，激活mTOR能夠喚醒休眠的細胞，這是組織再生的一個必要步驟。在該研究中，研究人員發現儲備幹細胞具有較低的mTOR活性，在熱量限制的情況下活性更低。mTOR活性低與對損傷抵抗力相關。

然而，為了在損傷發生之後進行再生，這些細胞將再次需要mTOR。

Lengner說：「奇怪的是，我們發現，在組織受傷後，熱量受限的小鼠激活mTOR的能力其實更強。所以，儘管mTOR在最初被抑制，但在損傷發生之後卻更容易被激活。這是我們沒有完全理解的機制。」

由Yousefi領導的研究團隊使用亮氨酸（能夠激活mTOR的氨基酸）和雷帕黴素（能夠抑制mTOR的藥物）進行了實驗，以證實mTOR在這些儲備幹細胞中起作用並調節它們的活性。接觸亮氨酸的儲備幹細胞增殖了，而接觸雷帕黴素的儲備幹細胞被抑制了。

使用亮氨酸對小鼠進行預處理使它們的幹細胞對輻射更加敏感，在輻射傷害發生之後恢復能力更差了，而使用雷帕黴素預處理的小鼠的儲備幹細胞則更多的處於休眠狀態。

Lengner提醒說，然而，雷帕黴素無法替代熱量限制，因為它會一直留存，即使在發生損傷之後也會持續抑制mTOR，影響儲備幹細胞活動並使腸道組織再生的能力。

他說：「雷帕黴素所起的作用與熱量限制不同。熱量限制能夠抑制mTOR，但是在損傷發生之後很容易恢復。而雷帕黴素則不然，即使在發生損傷之後它也會持續抑制mTOR，從而削弱再生能力。目前為止，並沒有能夠模擬熱量限制的神奇藥物。如果你想要獲得這些益處，那麼還是減少熱量攝入吧。」

在未來的研究中，研究人員們希望進行更深的探究，關注營養信號，確定哪種類型的信號分子可以調節儲備幹細胞的活性。

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