胃癌D2切術後輔助化療：S-1 vs.XELOX
胃癌是世界上第四大流行癌症，也是導致癌症相關死亡的第二大原因。根治性胃切除術聯合D2淋巴結清掃術是進展期可切除性胃癌的標準治療方法。但根治性切除術後胃癌複發率仍然很高，患者可能因疾病複發而死亡。輔助化療可以顯著改善可切除胃癌治療的預後因而成為目前指南推薦的標準療法。最近兩項具有代表性的大型隨機III期臨床研究證實了輔助化療對2或3期胃癌患者D2切後的生存獲益。在日本進行的輔助化療研究TS-1（ACTS-GC），評估了口服氟尿嘧啶S-1作為輔助化療對2或3期胃癌患者的療效。該試驗顯示S-1組3年總生存率（OS）為80.1％，而手術組僅為70.1％；在韓國，中國和台灣的37個中心進行的CLASSIC試驗顯示，與單獨手術相比，6個月的輔助卡培他濱和奧沙利鉑（XELOX）化療提高了3年無病生存率（DFS）率（74％vs 59％）。
雖然S-1和XELOX在這些研究之後被廣泛使用且被不同國家和地區的指南推薦，但沒有研究直接比較它們的療效。2018年02月15日《Annals of SurgicalOncology》期刊在線發表來自韓國的回顧性研究，旨在比較輔助S-1化療和XELOX化療用於2-3期胃癌根治術聯合D2淋巴結清掃術後的療效。
研究設計
本研究在韓國29所三級醫院進行，回顧性調查了2012年2月至2013年12月期間1898例接受根治性切除並接受輔助化療治療胃癌且無鄰近器官侵犯的患者。各醫院患者的病歷和生存狀況於2016年5月進行評價。入選標準為（1）在根治性胃切D2除術後組織學證實為進展期胃癌，D2期淋巴結清掃術和R0手術，（2）年齡在20歲至75歲之間，（3）未接受術前化療、免疫治療和放射治療（4）2或3期胃癌手術後8周內接受XELOX或TS-1化療（5）至少檢查了25個淋巴結以確保疾病分期明確（6）沒有同時或異時性腫瘤。在排除了810例不符合入選標準的患者後，回顧性分析了1088例患者的資料。
本研究的主要終點是3年的DFS率。DFS的計算是從手術時間到最後一次隨訪的日期、複發日期或任何原因造成的死亡。使用Kaplan-Meier方法評估3年DFS率和95％置信區間（CI）。使用對數秩檢驗或Breslow檢驗來比較S-1和XELOX組之間的DFS率。使用XELOX組作為參照和使用Cox比例風險模型計算S-1組的複發風險比95％CI。
化療方案
化療周期和持續時間採用ACTS-GC研究的S-1組方案和CLASSIC研究的XELOX組方案。XELOX治療組方案為3周口服卡培他濱（在每個周期的第1-14天，每天兩次1000mg / m 2）和靜脈滴注奧沙利鉑（每周期第1天130mg / m 2）。S-1組方案為患者體表面積小於1.25平方米的每天接受80 mg化療；體表面積為1.25平方米或更大但小於1.5平方米的患者每天服用100毫克，體表面積為1.5平方米或更大的患者每日服用120毫克，持續4周，然後是2周的非化療間期。化療持續時間為S-1組8個周期（12個月）和XELOX組8個周期（6個月）。
研究結果
本研究的主要終點為比較S-1組和XELOX組的3年DFS率：S-1組的DFS率為72.4％（95％CI 70.6-74.2％），與XELOX組的DFS率無顯著差異（p = 0.361）（75.8％; CI 71.3-80.3％）。
兩個治療組的DFS在不同疾病分期的胃癌存在的差異。對於2期胃癌，S-1組的DFS率（88.8％; 95％CI 85.4-92.2％）與XELOX組的DFS率無顯著差異（88.8％; 95％CI 82.9-94.7％）（p = 0.811）。然而，對於3期胃癌，S-1組的DFS率（64.1％; 95％CI 61.9-66.3％）低於XELOX組（70.1％; 95％CI 63.2-77.0）（p < 0.001）。
如下圖，比較更為詳細的分析兩個治療組不同分期的3年DFS率比較的結果。S-1組和XELOX組患者的DFS率在2A分期的患者相似（93.3％vs.93.0％; 2B期患者（87.8％vs. 86.0％; p = 0.637）和第3A期（77.8％vs. 75.1％; p = 0.199）也無統計學差異。然而，對於3B期胃癌患者，S-1組3年DFS率（65.8％; 95％CI 61.2-70.4％）低於XELOX組（68.6％; 95％CI 55.9 -81.3％）（p = 0.019）。3C分期胃癌患者S-1組患者3年DFS率也較低（48.4％; 95％CI 42.2-54.6％），低於XELOX組（66.7％; 95％CI 51.5-81.9％）（p = 0.002）。
S-1和XELOX複發危險比的比較：
基於下圖所示的結果，使用Cox比例風險模型，XELOX作為參照計算S-1輔助化療對胃癌複發的風險比（HR）。所有疾病分期（2期和3期）S-1化療的複發HR為1.172（95％CI 0.833-1.651; p= 0.362）。該研究沒有發現S-1化療與2A期患者胃癌複發風險增加顯著相關（HR=1.382; 95％CI 0.159-12.020; p= 0.769），2B期（HR =0.669; 95％CI 0.234-1.911; p = 0.453）或階段3A（HR=1.615; 95％CI 0.772-3.381; p = 0.203）胃癌。然而，對於3B和3C期胃癌患者，S-1化療複發的HR與XELOX相比分別為2.030（95％CI 1.110-3.715; p = 0.022）和2.732（95％CI 1.427-5.234; p =0.002）。
討論：
手術切除是治療胃癌的標準療法。然而對於進展期疾病，僅通過手術不能完全控制局部擴散或根除微轉移灶。在過去，進展期胃癌即使在手術切除後預後仍舊較差，因為直到2000年大多數研究表明術後治療無效。
Macdonald等在2001年報道了首次大樣本術後化放療的大樣本研究（SWOG INT-0116）。2006年，MAGIC試驗顯示接受根治性切除的患者的圍手術期化療取得了成功。但是這些研究探索了化放療或圍手術期化療，而不是單純的輔助化療。此外，這些研究中術式不規範，只有少數患者在這些研究中接受了D2淋巴結清掃術。
雖然擴大的淋巴結清掃術在西方國家長期以來一直存在爭議，但是根據最近的研究顯示D2淋巴結清掃以其提高生存獲益和併發症較低的優勢正在成為進展期胃癌的標準治療方法，ACTS-GC和CLASSIC試驗是關鍵的前瞻性隨機研究，證實進行D2切除胃癌的進展期胃癌患者術後輔助化療有顯著臨床獲益。在2007年報道的ACTS-GC試驗中，來自日本的1059名患者被隨機分配到輔助S-1化療組或手術組。該試驗的結果顯示，S-1組的3年OS和DFS優於單純手術組.2012年報告的CLASSIC試驗報告有來自韓國，中國和台灣的1035例患者。該試驗結果顯示，輔助XELOX組的3年DFS率優於單純手術組。兩項試驗中輔助化療對胃癌患者的益處後來獲益都是基於5年DFS和OS。
最近，許多研究支持ACTS-GC和CLASSIC試驗的結果或將S-1和XELOX與其他化學療法進行比較。雖然S-1和XELOX輔助化療在胃癌的臨床實踐和研究研究發揮著重要的作用，但是至今沒有研究直接比較這兩個方案在胃癌輔助化療的療效。此外，各國建議的輔助化療方案臨床實踐指南也不盡相同。例如，推薦S-1作為日本指南中的首選輔助治療；在北美，XELOX在D2淋巴結清掃術後推薦使用，而S-1仍僅為研究藥物。在這種情況下，在韓國全國範圍內開展這項研究是有價值的，因為它是首次嘗試將S-1和XELOX作為胃癌輔助治療進行療效比較。
本研究結果顯示，對於完全切除聯合D2淋巴結清掃後的3B或3C期胃癌患者，S-1輔助化療組的DFS率低於XELOX組。此外，發現S-1化療與3B和3C期胃癌患者的XELOX化療相比複發風險高出2倍以上。儘管既往的研究已經證實了S-1和XELOX輔助化療的有效性，但對於更晚期的患者，如3B和3C期胃癌，應優先考慮XELOX化療。
本研究的局限性（1）這是一項回顧性研究，由於各中心採用不同的記錄和評分系統，無法評估和比較化療的不良反應；（2）本研究只分析了早期的結果，因為大多數胃癌複發已知在3年內發生3年無複發生存率是有意義的；未來擴大樣本量或精心設計的前瞻性隨機試驗有助於支持本研究的結果；（3）這項研究僅納入接受輔助化療的韓國患者進行D2淋巴結清掃的患者。東西方國家的情況不同，因為西方國家的指南建議圍手術期治療。如可開展一項標準化的胃癌D2切的的國際研究可能會產生更有價值的研究結果；（4）本研究中超過80％的患者接受了開放手術，其餘接受腹腔鏡手術。
參考文獻：
Kim, In-Hwan, et al. "Efficacy ofAdjuvant S-1 Versus XELOX Chemotherapy for Patients with Gastric Cancer AfterD2 Lymph Node Dissection: A Retrospective, Multi-Center ObservationalStudy." Annals of Surgical Oncology: 1-8.
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