新組合：兩種免疫治療藥物聯合有望打破肝癌常規治療！

往期抗癌日報回顧

編者按

生命不息，抗癌不止！春節過後第三個工作日，你是否已經從慵懶的身軀中解放出來，步入正常的工作軌道及抗癌鬥爭中！小編已經完全進入到戰鬥狀態，為各位癌友、癌友家屬、醫務人員等搜羅全球最新抗癌研究與進展，或許今天就有你需要的知識呢？跟Vicki一起來看看吧！

1、子宮內膜癌放化療與單純放療效果相差無幾 還要額外忍受化療的痛苦嗎？

在III期PORTEC-3試驗中，放療期間和放化療後給予輔助化療並不能改善高危子宮內膜癌患者的5年總生存（OS），儘管治療增加了正常生存（FFS）。

中位隨訪時間60.2個月，同步放化療5年總生存率為81.8%，放化療組為76.7%。同步放化療5年正常生存率為75.5%，放療組為68.6%。

PORTEC-3是一項開放性的國際性隨機III期臨床試驗，從2006年11月至2013年12月，患者被隨機分配放療，每周5天（n = 343），每次1.8Gy，劑量為48.6Gy，放化療組包括2次放療期間順鉑50mg /m2，接著是4個周期的卡鉑AUC5和175mg / m 2紫杉醇（n = 343）。意向治療人群包括660名患者，兩組均為330名。

在亞組分析中，III期子宮內膜癌患者的OS和FFS顯著低於I-II期患者。放化療組患者的5年OS為78.7%，而放療組為69.8%。III期腫瘤的5年FFS放化療組為69.3%，而放療組為58.0%。I-II期腫瘤放化療組的5年FFS為80.8%，放療組為76.6%。

分配到放化療的患者更易發生3級（45%vs12%）和4級毒性（15%vs0%）。放化療組也更可能發生3/4級腹瀉（11%vs4%），白細胞（23%vs

對於每個患有高危子宮內膜癌的患者，應該考慮到增加毒性和延長治療時間的成本與提高生存率的益處。未來的臨床試驗應該調查治療方案，以最大限度地發揮放化療的局部控制優勢，對於高危子宮內膜癌患者，通過化療可以獲得遠期控制改善。持續評估毒性，生活質量和成本將是確定最佳輔助治療的首要條件。

2、新組合：兩種免疫治療藥物聯合有望打破肝癌常規治療！

對於不可切除肝細胞癌（HCC）患者一線治療方案有限，包括局部消融、動脈定向療法或外照射放療或化療，索拉非尼（多吉美）是目前唯一針對一線不能切除的HCC患者批准的系統性治療方案。2017年，FDA批准regorafenib（Stivarga）和nivolumab（Opdivo）作為先前接受索拉非尼患者的二線治療選擇。研究人員認為，PD-L1抑製劑durvalumab（Imfinzi）與CTLA-4抑製劑tremelimumab的組合可能是臨床最合適的治療組合。

一項隨機、多中心III期HIMALAYA試驗（NCT03298451）將針對以前未經治療的、不可切除的HCC患者分成四個組：2個不同durvalumab聯合tremelimumab聯合治療方案，durvalumab單葯治療和索拉非尼單葯治療（圖）。研究人員將總生存期（OS）作為主要終點，將進展時間、無進展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）作為次要終點。

Durvalumab是一種人類IgG單克隆抗體，與PD-1和CD80結合的PD-L1抑製劑，允許T細胞識別並殺死腫瘤細胞，而不需要抗體依賴性和細胞介導的細胞毒性活性。Tremelimumab具有類似的機制，抑制CTLA-4，一種主要表達於活化T細胞的細胞表面受體。該假設的依據是抑制CTLA-4將增加PD-L1抑製劑的活性。

在之前的I / II期研究中，40例HCC患者評估該聯合用藥的安全性和耐受性。確診的ORR為17.5%，其中7名患者有部分反應（7/40患者），中位反應時間為8周。該組合具有良好的耐受性，並且在不能切除的HCC患者中沒有危險信號。後續的研究也在進行中，這是通過兩種免疫治療藥物相互協同作用，來達成最終殺瘤效果的提升，期待會有更好的臨床結果。

3、胃腸癌進入精準醫療時代——基因檢測是重中之重！

FoundationOne CDx（F1CDx）癌症生物標記物檢測方法於2017年11月獲得FDA批准，檢測324種不同的基因，這些基因可以識別5種腫瘤類型的可行性突變，包括微衛星不穩定性（MSI）和腫瘤突變負荷。此外，凱瑞思分子圖譜分析不僅可進行基因檢測（檢測基因數達592個），而且還能進行蛋白檢測（CISH、焦磷酸測序），MSI檢測等，檢測項目更全面，藥物選擇更精準。

這些檢測對MSI高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）不可切除或轉移性胃腸腫瘤患者是有益的，可以接受pembrolizumab（Keytruda）並具有潛在獲益。檢測還能識別其他分子標記和靶點指導治療。免疫檢查點抑製劑在胃癌患者中顯示出一些驚人的結果，特別是胃腸道MSI-H腫瘤，正在努力通過聯合療法來增加檢查點抑製劑在結腸癌和胰腺癌中的響應率。研究人員正在進行多種免疫治療藥物聯合方案的研究，以了解是否可以在對單葯治療無效的腫瘤中引發反應。已經設計了臨床試驗，目前正在將免疫療法與化學療法和放射療法結合起來，努力提高這些疾病的應答率。

精準醫療將在未來幾年內日益成熟，使臨床醫生能夠比現在的技術更有效地識別生物標誌物和靶點。通過精準醫療——基因檢測，更多的癌症患者將有機會選擇最適合自己的抗癌藥物，提高治療效率，延長生存期，提高生活質量。

4、高脂肪飲食可導致前列腺癌轉移？？分子機理是這樣的！

一項新的小鼠研究揭示了高脂肪飲食與前列腺癌生長和擴散之間的分子聯繫，表明飲食結構改變可能會改善某些男性治療效果。

Pandolfi博士，研究了一種名為PML的腫瘤抑制基因近30年，發現它與白血病的關係。這項新研究開始時，觀察到PML在20%的人類轉移性前列腺癌中被刪除（或丟失），並決定測試小鼠中的基因是否會促進前列腺癌。另一種稱為PTEN的腫瘤抑制基因在前列腺癌中很常見，在70%的人前列腺癌中至少部分丟失，在轉移性前列腺癌中通常完全缺失。

研究人員培育出一系列缺乏PTEN基因的小鼠。這些小鼠確實傾向於最終發展前列腺腫瘤，但腫瘤不是侵襲性的。研究小組決定在已經缺乏PTEN的小鼠中敲除PML基因，看是否會加速前列腺癌的生長。

令人意外的是，PML的缺失不僅加速了前列腺癌的發展，而且加速了轉移擴散。但是，轉移性前列腺癌很少見於老鼠。當研究人員將缺乏PTEN的小鼠非轉移性腫瘤與也缺乏PML的小鼠轉移性腫瘤進行比較時，發現轉移性腫瘤充滿了脂肪。他們在培養的人類細胞中重複實驗，最後發現PML的喪失激活了一種叫做SREBP的蛋白質，它是體內脂肪途徑的中樞調節因子，使細胞產生脂肪分子。

研究小組決定將富含蔬菜的小鼠食物換成裝載豬油的小球。令人震驚的結果是，所有的小鼠模型，即使那些沒有缺失PML並且從未轉移的小鼠模型，開始發展侵襲性和轉移性前列腺癌。這些證據足夠說明脂肪攝入會促進前列腺癌發生轉移，兩種基因缺失也從中起到調節作用，針對控制脂肪合成的抗肥胖藥物可能用於治療轉移性前列腺癌。

5、乳腺癌中Her-2經常見，陰性or陽性如何判定？

眾所周知，乳腺癌Her-2陽性患者最大的福音就是有赫賽汀這個靶向藥物極大地延長了患者生存期。那麼何為Her-2？陰性or陽性如何判定呢？

Her-2陽性的定義為標準免疫組織化學3+，或ISH陽性。Her-2陽性判斷要由以下方法：

患者免疫組化檢測顯示Her-2為3+，可以直接判斷為HER-2陽性；若免疫組化檢測HER-2 為 2+，應該再進行ISH檢測陽性以明確。

通過ISH檢測：在合格實驗室進行的ISH檢測，按照ASCO/CAP標準，HER-2/CEP17比值大於等於2.0 或Her-2 基因拷貝數大於等於6，則可判斷為HER-2 陽性。

對於HER-2/CEP17比值大於等於2.0，但平均Her-2拷貝數/細胞小於4.0的病例，是否應該視為 ISH 陽性目前尚存爭議；建議對這部分病例在報告中加以備註，提示目前的爭議，建議臨床醫師參考免疫組織化學檢測結果，並與患者進行必要的溝通（註：比值小於2但 Her-2 基因拷貝數為 4～6為結果不確定，病理專家宜增加計數細胞數量重新進行 ISH 檢測，或結合免疫組織化學結果判斷）。

至於陰性，若標準實驗室免疫組織化學檢測結果 Her-2為1+ 或Her-2為0，則判斷為Her-2 陰性。

乳腺癌除了Her-2靶點外，還有雌激素受體、孕激素受體、BRCA突變等，這些靶點的陰陽性均需要檢測才能確定，凱瑞思多平台分子圖譜能一次性將相關乳腺癌的靶點全部檢測出來，並且提供藥物指導報告，指導精準臨床用藥選擇，更多詳情登錄全球腫瘤醫生網。

6、你可能還不知道的抗癌機制——切斷腫瘤供應！

腫瘤要生長，就必須發展血管，提供營養和氧氣。因此，預防腫瘤血管化是一種有趣的抗腫瘤治療方法，在過去十年中研究人員們一直在探索。但如何才能真正有效呢？日內瓦大學的研究人員通過確定兩種細胞因子，這兩種細胞因子對新血管的形成至關重要，而且最重要的是通過破譯這些因素如何與血管同時相互作用，從而突出了控制腫瘤進展的另一種方法。結果表明，聯合使用現有藥物或正在開發中的藥物可以顯著提高其功效。

內皮細胞形成血管的最內層，並具有在血管內容納血液的功能，同時允許營養物質進入組織。當需要一條新的血管時，內皮細胞通過允許新生血管所需的血細胞的補充來指導這一過程，這通常被稱為血管生成。

另一方面，單核細胞是血液中循環的白細胞的一部分。免疫系統的關鍵要素，它們也有能力在通過內皮屏障後轉變成多種細胞類型，以便根據組織履行不同的功能。單核細胞的一個特殊亞群具有血管生成的特性，可以血管化。在癌症的情況下，腫瘤必須吸收這些單核細胞來進行血管培養。

研究表明，我們需要在適當的時間靶向正確的細胞因子，最重要的是通過發現的機制來定義抗癌治療的新品系。因此，結合已經存在的針對VEGF的藥物，尤其是其發育已經很成熟的藥物，將使其能夠優化其有效性。

參考資料：

http://www.onclive.com/web-exclusives/no-os-benefit-with-chemoradiotherapy-in-highrisk-endometrial-cancer

http://www.onclive.com/publications/oncology-live/2018/vol-19-no-4/immunotherapy-combination-explored-in-unresectable-hcc

http://www.onclive.com/web-exclusives/gastrointestinal-cancers-entering-age-of-precision-medicine?p=2

https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2018/high-fat-diet-prostate-metastasis

參考1.《乳腺癌內科綜合治療策略與臨床實踐》；2.《2017版乳腺癌診治指南與規範》

https://www.sciencedaily.com/releases/2018/02/180202112705.htm

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