重磅級文章解讀近期神經膠質細胞領域研究成果

神經膠質細胞廣泛分布於中樞神經系統內，其是除了神經元以外的所有細胞，主要包括星形膠質細胞、少突膠質細胞和小膠質細胞等細胞，近年來，科學家們在神經膠質細胞領域的研究取得了眾多研究成果，比如有研究人員就發現，星型膠質細胞或可誘發脊髓側索硬化症和阿爾茲海默病的發生，那麼近年來還有哪些和神經膠質細胞相關的重要研究呢？本文中，小編對相關研究進行了整理，分享給大家！

【1】Nat Commu：打破教科書！星形膠質細胞幫助大腦調節呼吸節律！

傳統來講，科學家們認為星形膠質細胞是安靜穩定的，默默地支持著它們周圍話多的線狀神經元。但是現在一項NIH的研究表明星形膠質細胞也可能具有它們的話語權。該研究表明沉默大鼠大腦呼吸中心的星形膠質細胞會導致大鼠呼吸頻率下降，在跑步機上比正常小鼠更快疲憊。這僅僅是操縱星形膠質細胞與周圍細胞交流方式導致呼吸改變的兩個案例。

「數十年來我們都認為呼吸由大腦神經元控制，但是我們的結果表明星形膠質細胞幫助控制著呼吸節律。」NIH神經紊亂和中風國立研究所資深研究人員Jeffrey C. Smith博士說道，他也是這篇發表在《Nature Communications》的研究的通訊作者。「這些結果表明我們應該改變對星形膠質細胞以及大腦工作模式的看法。」

Smith博士實驗室一直在探索大腦呼吸中心preB？tzinger complex中的神經元如何控制呼吸。在這項研究中，他的團隊與倫敦大學學院的Alexander Gourine教授課題組合作完成，而Gourine教授課題組發現大腦中的星形膠質細胞也許通過感知血液中的二氧化碳水平來調節呼吸。

【2】Science：重大突破！揭示神經膠質細胞在神經發育中的作用

doi：10.1126/science.aal3589

在兩到四歲時，人類大腦估計有一千萬億個突觸---神經元之間的電連接。隨著我們年齡的增長，修剪掉沒有關聯的突觸就能夠讓現有的突觸更有效地運行，這種修剪與形成新的細胞連接一樣重要。突觸形成和突觸移除之間的不平衡與發育性精神障礙（包括孤獨症和精神分裂症）有關。

神經膠質細胞，如星形膠質細胞和小膠質細胞，通常被認為是大腦的支持細胞，但新出現的證據提示著它們在突觸形成和修剪中起著重要的作用。神經膠質細胞也在大腦的免疫系統中起作用，而且免疫信號通過位於這些細胞表面上的受體與大腦進行溝通。美國加州大學舊金山分校精神病學助理教授Anna Molofsky博士和實驗室醫學助理教授Ari Molofsky博士正在研究在正常情形下，這兩個過程在大腦發育過程中如何發生，以便希望確定平衡的微妙變化如何導致神經發育障礙。

在一項新的研究中，由Anna Molofsky和Ari Molofsky領導的一個研究團隊證實一種被稱作白細胞介素33（IL-33）的免疫信號在允許大腦在中樞神經系統（CNS）發育期間維持最佳的突觸數量方面起著至關重要的作用。相關研究結果於2018年2月1日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Astrocyte-derived interleukin-33 promotes microglial synapse engulfment and neural circuit development」。

【3】Nat Med Eng：膠質細胞是大腦治療成功的關鍵

利用植入設備能夠向神經系統釋放電信號刺激，從而起到調節大腦異常活動的目的，目前我們一致認為神經元是大腦中唯一需要受刺激的細胞類型，而根據最近發表在《Nature Biomedical Engineering》雜誌上的一篇文章，對神經元周圍的一些支持性的膠質細胞進行刺激同樣重要。

「膠質細胞是中樞神經系統中最豐富的一類細胞」該研究的作者Kozai教授說道：「膠質細胞最重要的功能是結痂以保護中樞神經細胞的損傷以及退化現象的擴散。然而，它們對大腦功能的影響目前仍舊未知」。

這項研究結果表明膠質細胞比以往認為的功能更加豐富。「除了提供生長因子、提供絕緣保護、保護神經元不受損傷、回收廢物之外，膠質細胞還能夠夠保證大腦活性處於最佳狀態」，作者說道。

膠質細胞電信號十分緩慢且微弱，因此相比神經元更加難以檢測。利用先進的技術，作者等人能夠檢測到膠質細胞微弱的互動，這些發現將有助於利用植入設備治療神經退行性疾病。

【4】Nature：神經連接蛋白控制星形膠質細胞形狀和突觸發生

doi：10.1038/nature24638

星形膠質細胞（astrocyte）存在的時間幾乎和大腦一樣長。即便是一些簡單的無脊椎動物，如秀麗隱桿線蟲，也有原始的星形膠質細胞包圍著它們的神經突觸。當我們的大腦進化成複雜的計算機器時，星形膠質細胞的結構也變得更加複雜。

但是星形膠質細胞的複雜性依賴於它們的神經元夥伴。當在培養皿中一起培養星形膠質細胞和神經元時，這些星形膠質細胞將形成複雜的星形結構。當單獨培養星形膠質細胞或者將它們與其他類型的細胞一起培養時，它們變得矮小。

為了發現神經元如何影響星形膠質細胞的形狀，美國杜克大學細胞生物學與神經生物學副教授Cagla Eroglu及其團隊將星形膠質細胞和神經元放在一起培養，同時調整神經元的細胞信號轉導機制。他們吃驚地發現即便他們直接殺死這些神經元，但保留它們作為支架的結構，這些星形膠質細胞仍然完美地在它們上面形成複雜的星形結構。

Eroglu實驗室博士研究生Jeff Stogsdill說，「無論神經元是死還是活，這都不重要：星形膠質細胞與神經元之間的接觸允許這些星形膠質細胞形成複雜的結構。這告訴我們這兩種細胞表面之間的相互作用調節著這種過程。」

【5】Science：發現神經膠質細胞在大腦發育中起著重要作用

doi：10.1126/science.aan3174 doi：10.1126/science.aao2991

在一項新的研究中，來自美國紐約大學的研究人員發現大腦發育的一個意料之外的來源。這一發現為構建神經系統提供新的認識。他們證實神經膠質細胞（glia），即一類長期以來被認為是支持細胞的非神經元細胞，實際上在大腦的神經細胞發育中發揮著至關重要的作用。相關研究結果發表在2017年9月1日的Science期刊上，論文標題為「Glia relay differentiation cues to coordinate neuronal development in Drosophila」。

紐約大學生物學系博士後研究員Vilaiwan Fernandes解釋道，「這些結果導致我們將大腦發育的神經中心觀點修正為諸如神經膠質細胞之類的非神經元細胞也在其中發揮作用。確實，我們的結果發現關於神經細胞產生的時間選擇、身份和協調的基本問題僅當將神經膠質細胞的作用考慮在內時才能夠得到理解。」

大腦是由兩種廣泛的細胞類型---神經細胞（或者說神經元）和神經膠質細胞---組成。神經膠質細胞是非神經細胞，佔大腦容量的一半以上。神經生物學家們往往著重關注神經元，這是因為它們是形成加工信息的神經網路。

【6】Cell：揭示小膠質細胞能量短缺為何會增加阿爾茨海默病風險

doi：10.1016/j.cell.2017.07.023

攜帶TREM2基因特定突變的人要比攜帶這個基因更加常見的突變的那些人有三倍以上的可能性患上阿爾茨海默病。但是在此之前，科學家們並不能夠解釋這種關聯性。

如今，在一項新的研究中，來自美國華盛頓大學聖路易斯醫學院的研究人員在小鼠中證實TREM2基因發生高風險突變會導致清除大腦中碎片的免疫細胞（即小膠質細胞）缺乏能量。當這些免疫細胞在缺乏能量下工作時，它們不能夠阻止神經元產生有害的斑塊。當人們變老時，這些斑塊往往在大腦中聚集。這些發現提示著給大腦中的清理大軍（即小膠質細胞群體）提供能量可能會降低神經損傷和預先阻止阿爾茨海默病患者經歷的記憶喪失和意識混亂。相關研究結果發表在2017年8月10日的Cell期刊上，論文標題為「TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer』s Disease」。論文通信作者為華盛頓大學聖路易斯醫學院病理學系教授Marco Colonna博士。

β澱粉樣蛋白（Aβ）是神經元在發揮正常功能時作出一種副產物釋放出來的一種粘性蛋白。如果能夠快速地清除這種蛋白的話，那麼它是無害的，但是當它開始形成斑塊時，它能夠讓附近的神經元遭受損傷。

【7】帕金森病治療重大突破！星形膠質細胞重編程變身多巴胺神經元

doi：10.1038/nbt.3835

瑞典卡羅林斯卡學院的研究人員近日在尋找帕金森病療法方面取得了重大進展。通過操控大腦中的非神經元細胞——星形膠質細胞的基因表達，研究人員能夠誘導產生新的多巴胺神經元。該研究在小鼠和人類細胞中進行，發表在著名的科學期刊Nature Biotechnology上。

帕金森病（Parkinson』s disease，PD）是一種常見的神經退行性疾病。帕金森病多發於中老年群體，已成為繼「心腦血管疾病」和「老年痴呆症」之後，嚴重威脅老年人身心健康的第三大殺手。目前，全球已診斷出超過500萬的帕金森患者。黑質紋狀體多巴胺能神經元死亡，多巴胺（DA）分泌減少是帕金森病的一個重要病理特徵之一。

至今科學家們仍然不明確多巴胺能神經元死亡的具體原因，但是這些神經元的死亡會導致患者出現無法控制的震顫，行走及活動困難等癥狀。目前，絕大多數患者都以藥物治療為主，通過藥物直接調節神經遞質水平。顯而易見，這種方法治標不治本。

科學家們一直在尋找通過將「新的多巴胺神經元」注射到大腦中代替損傷多巴胺神經元的方法。不過，這項新研究採取了另一種途徑，無需進行細胞移植——而是利用幾種轉錄因子重編程大腦中的星形膠質細胞，並誘導它們轉化為多巴胺能神經元（induced dopamine neurons，iDAN）。

【8】Stem Cell Reports：科學家利用小分子化合物將成人星形膠質細胞轉變為神經細胞

doi：10.1016/j.stemcr.2017.01.014

2月16日，《幹細胞報道》（Stem Cell Reports）在線發表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所裴鋼研究組的研究論文 Direct Generation of Human Neuronal Cells from Adult Astrocytes by Small Molecules，報道了利用小分子化合物組合實現將成人星形膠質細胞直接轉變為神經細胞的研究成果。

星形膠質細胞是大腦內存在的數量最多的細胞類型，與神經元具有相同的祖細胞，在大腦受到損傷時能夠增殖，因此它被認為是再生神經元理想的起始細胞。之前的研究已經證明外源性過表達特定的轉錄因子（例如 NeuroD1，Sox2 等）能夠將星形膠質細胞在體外以及體內轉變為神經細胞，但這些外源基因的表達都藉助於整合型的病毒載體，具有很大的局限性。近年來，利用可滲透細胞、生物學效果可逆可微調的小分子化合物替代外源轉錄因子實現細胞命運的轉變越來越受到關注和應用。之前該組已成功地利用特定的小分子化合物組合將小鼠成纖維細胞轉變為神經祖細胞、將人的成纖維細胞和小鼠的星形膠質細胞轉變為神經細胞。

【9】Nat Biotechnol：將人星形膠質細胞重編程為多巴胺能神經元，有助治療帕金森病

doi：10.1038/nbt.3835

帕金森病是一種主要影響運動系統的神經退行性疾病。它的特徵在於大腦中的多巴胺能神經元（dopaminergic neuron）漸進性喪失。儘管當前的療法旨在補充多巴胺水平，但是沒有一種療法能夠恢復這些丟失的細胞。如今，在一項新的研究中，來自瑞典、奧地利、西班牙和美國的研究人員開發出一種方法：將神經膠質細胞（glial cell）轉化為活性的多巴胺能神經元，並且所產生的多巴胺能神經元能夠部分恢復帕金森病模式小鼠的運動功能。這項概念驗證研究可能為開發出一種治療這種疾病的新方法鋪平道路。相關研究結果於2017年4月10日在線發表在Nature Biotechnology期刊上，論文標題為「Induction of functional dopamine neurons from human astrocytes in vitro and mouse astrocytes in a Parkinson"s disease model」。

論文通信作者、瑞典卡羅林斯卡研究所分子神經生物學家Ernest Arenas說，「在帕金森病中，多巴胺能神經元死亡，但是與此同時，由於炎症，一些神經膠質細胞變得活躍，並且增殖。因此，我們認為一種有趣的技術很可能是將這些神經膠質細胞重編程為這種疾病中丟失的細胞。」

【10】Cell子刊：不是神經元，而是膠質細胞最受大腦衰老的影響

doi：10.1016/j.celrep.2016.12.011

老年大腦和年輕大腦之間的差異並不在於如此多的神經元數量，而在於被稱作膠質細胞（glia）的支持細胞的存在和功能。在一項新的研究中，研究人員研究了年齡在16～106歲的480個人的死後大腦樣品，結果發現一個人的膠質細胞的狀態在多年內如此保持一致性以至於它能夠被用來預測其年齡。這項研究為更好地理解膠質細胞在晚年的大腦疾病中所起的作用奠定基礎。相關研究結果發表在2017年1月10日那期Cell Reports期刊上，論文標題為「Major Shifts in Glial Regional Identity Are a Transcriptional Hallmark of Human Brain Aging」。

論文共同通信作者、英國倫敦大學學院神經生物學家Jernej Ule說，「我們廣泛地描述了10個人類大腦區域的年齡相關的基因表達變化，事實上，膠質細胞要比神經元經歷更大的變化。存在相當多的大腦區域信息。這些信息將會吸引不同人的關注，比如一些人將會注意到黑質中發生的非常獨特的星形膠質細胞特異性的基因表達變化模式。我們提供大量仍然需要分析的數據。」另一名論文共同通信作者是Ule的部門同事Rickie Patani。論文第一作者是Lilach Soreq。

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