扎心！Nature子刊：中國特色食管癌，問題原來出在遺傳基因上！

來自基因靈魂深處的鄙視……

作者丨鯨魚

來源丨醫學界腫瘤頻道

國不可一日無君，人一頓不吃，餓得慌。中國自古以來對吃就很有鑽研，蒸、煮、烤、燉、熏、腌，反正能想到的吃法一個都不肯放過。吃更是成了現代人療愈的絕好方式，沒有什麼問題是一頓火鍋解決不了的，如果有，那就兩頓。

這本來是件愉快的事，麻煩的是，中國的食管癌發病也亮起紅燈，頻繁高發，火鍋急了，吃歸吃，這個鍋我不背。為了替火鍋及四萬萬美食洗白，復旦大學附屬腫瘤醫院趙快樂教授團隊在Nature communications上發表了一項研究^[1]，原來鍋從出生起就長在自己背上啊。

該研究比較了亞裔人群（中國、越南）和高加索人群之間食管鱗癌（esophageal squamous cell carcinoma, ESCC）基因突變的區別，結果顯示，CSMD3基因突變與亞裔人群的較好預後相關，而TP53、EP300及NFE2L2基因突變的亞裔人群更易患食管鱗癌。

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中國特色食管癌，是中國特色基因在作怪

為了檢測不同種族間食管鱗癌基因突變之間的區別，研究人員納入了78名中國的食管鱗癌患者以及TCGA研究^[2]中41名越南患者和39名高加索患者。

圖1 研究分析策略[1]

全外顯子基因組測序（whole-exome sequencing, WES）以及針對酒精代謝酶基因的檢測顯示，中國和越南患者更具有遺傳相似性，同屬於蒙古人種，而另一高加索人群中則僅包含白人病例。

另外，追加的313名中國患者的基因數據同樣驗證了這樣的看法。因此，研究人員將中國及越南人群作為亞洲人群與歐洲高加索人群進行對比。

發現7個高突變率基因

圖2 七個突變率 > 5%的基因[1]

綜合158名來自中國、越南和高加索患者的WES基因突變數據，發現了七個突變率 > 5%的基因，其中TP53、NOTCH1、PIK3CA、ZNF750這四個基因突變曾經在之前的ESCC測序研究^[2-6]中被報道。

CSMD3突變與食管鱗癌較好預後相關

在餘下的三個基因中，CSMD3基因突變引起了人們的注意。這一基因的抑制可能會影響氣道上皮細胞的增殖，但在食管鱗癌中的作用此前尚未確定。

圖3 CSMD3基因突變患者預後更好[1]

研究人員發現，CSMD3基因突變可能與亞洲及中國人群中食管鱗癌患者較好的預後有關。

在亞洲患者（n = 354）中，CSMD3基因突變型患者的生存時間較野生型更長（log-rank P = 0.037），

在中國患者（n = 78）中這一結果更為明顯（log- rank P = 0.035），

在高加索患者中就沒有發現相似的現象。

這一基因突變與中國食管鱗癌患者預後的關係尚屬首次報道，但先前已有研究報道，在中國肺鱗狀細胞癌患者中CSMD3基因突變也與更好的預後相關^[7]。

亞洲人群TP53、EP300及NFE2L2突變多

圖4 亞歐食管鱗癌患者突變頻率不同的六個基因[1]

在調整了技術上的混雜因素以及診斷時的年齡、性別、腫瘤分期、吸煙、飲酒等偏倚後，研究人員發現了在食管鱗癌患者中，亞歐人群突變頻率不同的六個基因，其中KRTAP9-1，LRFN5和MAP2基因則在歐洲人群中突變較多，而TP53（53%）、EP300（13%）及NFE2L2（8%）基因在亞洲人群中突變較多，並且三者有一定互相排斥性。

NFE2L2突變或降低易發生食管癌

在TP53、EP300及NFE2L2三個亞洲人群常見的基因突變中，NFE2L2最有意義。

這一基因是一種轉錄因子，參與調節對損傷炎症反應和氧化應激等蛋白；

動物實驗表明，NFE2L2敲除的小鼠比野生型小鼠更容易發生食管癌^[8]；

同時，還有報道這一基因的突變在越南食管鱗癌患者中有所增加^[1]。

NFE2L2下降與rs113671272位點相關

圖5 中國特色的NFE2L2基因5』UTP端SNP[1]

進一步的研究發現，在中國ESCC患者的NFE2L2基因的5』UTP端有一單核苷酸多態性（SNP）位點rs113671272與歐洲人群之間的遺傳分化較大。

圖6 rs113671272與各類癌症中NFE2L2基因表達下降相關[1]

檢索國際癌症基因組聯盟（ICGC）數據發現，這一SNP的與各類癌症中的NFE2L2基因表達降低相關（P=4.9×10^-4），提示這一SNP或能調控NFE2L2基因的轉錄。同時，亞洲人群中NFE2L2基因突狀態與這一SNP密切相關（P=1.7×10^-2）提示這一SNP與NFE2L2基因之間可能的相互作用。

2

靶向基因，或能拉一把中國食管鱗癌

食管癌作為世界第八大常見惡性腫瘤^[9]，在世界各地的發病率差異也很大，主要集中在東亞、南非和東非地區。中國與中亞、伊朗北部均屬於食管癌高發的「食管癌帶」（esophageal cancer belt）。

圖7 世界不同地區的食管癌發病率[10]

病理學上，食管癌主要分為鱗狀細胞癌和腺癌。在亞洲人群中主要為鱗癌，中國食管癌人群中90%以上為食管鱗癌^[11]；而在歐美人群中則以腺癌為主，如美國白人中就僅有26%的食管癌患者為鱗癌^[10]。

圖8 中國是鱗癌的重災區，腺癌則在歐美更常見[12]

而即使是在美國人群中，亞裔/太平洋島民後裔食管癌為鱗癌的可能性也較白人高出81%^[13]，各種族之間的癌症生存率也有所不同^[14]。毋庸置疑，除了環境差異、行為習慣、治療手段等因素的影響之外，隱藏在不同種族人群體內的遺傳基因或許發揮著不容忽視的作用。

事實上，此前已有食管癌相關的基因突變被發現，如NOTCH1、PIK3CA、CDKN2A等^[2-6]，但此次研究首次發現了CSMD3基因與中國食管鱗癌患者預後的關係；

NFE2L2、TP53、EP300基因突變雖然並非第一次發現^[2-6]，但這一研究首先確認了亞洲人群NFE2L2基因胚系突變的頻率明顯更高，增加了潛在的癌變風險，加上不良的飲食習慣，如蔬菜水果攝入不足、喜熱飲燙食等，食管癌的發病率更是水漲船高。

結合這一研究結果，或許我們可以著眼於基因突變，有的放矢，為中國食管癌的早期預防添一道選擇，如篩查出NFE2L2基因突變的人群，以期更早干預；甚至根據這一基因突變研發靶向藥物，為患者提供更多治療選擇。

歸根到底，美食是可愛的，基因是不能選擇的，所以，兩人平分一口鍋吧，都有罪。

點擊閱讀原文可下載原文獻，長得好看的人才能看見這句話~

界哥嘚啵嘚

生命是無數條雙鏈DNA，爬滿了中國特色食管癌基因~

參考文獻

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