將真實世界證據用於藥物推廣可能存在風險

最新 02-27

2017年8月31日，美國FDA發布了《使用真實世界證據支持醫療器械註冊審批指南》（the Use of Real-World Evidence to Support Regulatory Decision-Making for Medical Devices final guidance），接受真實世界數據（Real-World Evidence，RWE）用於醫療器械註冊。在此之前的2016年12月，美國就已經通過了《21世紀治療法案》（21st Century Cures Act），並提出了兩個概念，即「真實世界數據」（Real-World Data，RWD）與「真實世界證據」（Real-World Evidence，RWE）。該法案專門制定了第3022條款，即在美國食品與藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）的基本法規《聯邦食物、藥品和化妝品法案》第5章中增加一條修正條款：「利用真實世界證據」，其主要目標之一即是為了加快藥品和醫療器械的審批。

什麼是「真實世界證據」？「真實世界證據」是國際上提出的一個新概念，主要是指從「真實世界研究」（Real-World Study，RWS）中提取有關的信息數據，並對「真實世界數據」進行進一步的匯總和分析，得到與醫療產品的使用和潛在收益或風險相關的臨床證據。

「真實世界研究」是和「隨機對照研究」（Randomized Controlled Trial，RCT）向對應的一個概念。「真實世界研究」是指在日常的醫療實踐環境中，對來自常規臨床實踐數據的研究，而並沒有為了某個特定的研究進行收集和優化。而「隨機對照研究」是指為檢測某種療法或藥物的安全性或效果，將研究對象進行隨機分組，並對不同組實施不同的干預，以便對照效果的不同。為了最大限度地避免臨床試驗設計、實施中可能出現的各種偏倚，平衡混雜因素，提高統計學檢驗的有效性等，「隨機對照研究」設有很多限制條件，包括對入組病人的篩選，對特定試驗環境的要求等。在數據記錄範圍方面，「隨機對照研究」是根據要達到的目的來進行相關數據的收集。因此傳統的臨床試驗一般採用「隨機對照研究」，且一般而言，「隨機對照研究」的受試人群高度均一化。

相對而言，「真實世界研究」並未刻意挑選受試者及進行過多的人為干預，而是將病人作為一個整體來收集數據，因此其更像是對日常工作數據的收集和統計。實踐中，「真實世界數據」的來源往往較為廣泛，包括醫院，醫保部門，民政部門，公共衛生部門等日常監測、記錄、儲存的各類常規醫療和健康數據，以及在部分或全部收集常規醫療數據的基礎上，根據特定研究目的收集生物標本檢測的檢測數據。英國醫學科學院與英國醫藥產業界協會2016年聯合發布的會議報告《真實世界證據》中指出「真實世界證據被定為來自於傳統隨機對照試驗以外與臨床相關的數據。這種證據的來源豐富多樣，如初級和次級保健數據、日常管理數據、患者登記單和社交媒體」。

正是由於「真實世界研究」與「隨機對照研究」的方式方法不同，來源於「真實世界研究」的「真實世界證據」和採用「隨機對照研究」得出的臨床試驗數據也具有差別。儘管目前在美國FDA監管決策過程中，「真實世界證據」已被美國確定為臨床試驗證據之外的補充證據，被廣泛應用於藥品的安全性決策和醫療器械的審批決策中，但大部分藥品的有效性評價仍需要滿足基於「隨機對照研究」的實質性證據（substantial evidence）要求。

我們注意到，有的葯企在對已經上市的藥物進行推廣時，可能會將一些關於藥物的「真實世界證據」或相關數據放進推廣材料中。但我們認為這樣的做法其實是存在一定風險的，尤其是當引用的證據或數據與藥物的說明書不相符合，例如對藥物適應症的描述超出其說明書列明的適應症或者主治功能的情況下。

我國《藥品管理法》第六十條規定「藥品廣告的內容必須真實、合法，以國務院藥品監督管理部門批准的說明書為準，不得含有虛假的內容」；《藥品廣告審查發布標準》第六條規定「藥品廣告內容涉及藥品適應症或者功能主治、藥理作用等內容的宣傳，應當以國務院食品藥品監督管理部門批准的說明書為準，不得進行擴大或者惡意隱瞞的宣傳，不得含有說明書以外的理論、觀點等內容」。根據《藥品說明書和標籤管理規定》第三條的規定，藥品說明書必須是由國家食品藥品監督管理局核准的。儘管引用的「真實世界數據」或證據並非一定屬於「虛假的內容」或「惡意隱瞞的宣傳」，但確實有可能是超出說明書的內容。因此，假如某種藥物上市之後，在後期的臨床實踐中確實發現可以適用新的病症，我們認為最安全的做法是葯企根據《藥品說明書和標籤管理規定》的規定，向國家食品藥品監督管理局提出修改申請。

其次，即便藥企在推廣材料中明確指出引用的相關數據並非來源於臨床試驗，而是來源於「真實世界研究」，由於藥物推廣材料的讀者中有大量無醫學背景的一般大眾，其未必能區分這二者的區別。而引用的這些數據，尤其是對適用症和治療效果的描述等，可能會在一定程度上對讀者造成誤導。由於「真實世界的研究」中各種因素的不同，例如選擇偏倚、信息偏倚、混雜偏倚等，「真實世界證據」可能存在一定的「偏倚」或差異。正如FDA在《採用真實證據來支持醫療器械的法規決策行業和食品藥品監督管理局人員指南》中描述的那樣「真實世界數據和相關真實世界證據是否能構成有效的科學證據，取決於數據特徵」，「審核用於支持法規決策的真實世界證據使用情況時，FDA將憑藉科學可靠的方式、方法來判定所提交的真實世界證據的質量是否足夠支持某些法規決策」，「現有的真實世界數據來源可能存在一些固有偏倚，而這些偏倚可能將真實世界數據價值局限於醫療器械暴露和結局之間的因果關係推理」，「鑒於真實世界證據的性質，真實世界證據的質量在不同數據類型和來源之間可能存在較大差異」。

此外，從技術層面看，由於用「真實世界證據」評估治療措施風險及效果並進行決策的時間相對較短，如FDA承認的那樣，僅僅根據「真實世界證據」，很難滿足實質性證據要求。畢竟「真實世界證據」並非是通過嚴謹的臨床試驗獲得的，其所依賴的數據自身具有不確定性，其相關數據也可能還需要進行進一步的論證或與其他證據結合使用。如果一般患者按照推廣材料中描述的癥狀購葯治療，而事實上推廣材料中所引用的「真實世界證據」所得出的結論其實並不適用該類患者或人群，則可能達不到「真實世界證據」中描述的效果，甚至還可能造成相應的人身損害。另外，不排除葯企在引用相關數據時，可能並未引述全文。在此種缺乏特定背景的情況下，即便是對於具備專業背景的醫療人員，也可能產生一定的誤導。

儘管醫學領域認為「真實世界證據」作為臨床試驗的有效補充，將會在推動新葯研發模式和審批制度的改變上發揮愈加重要的作用，並且食葯監總局在今年1月25日發布的《國家食品藥品監督管理總局、科學技術部關於加強和促進食品藥品科技創新工作的指導意見》中也稱要強化在檢驗檢測、毒理學、臨床試驗、真實世界證據、不良反應監測、監管績效評價、倫理審查、拓展性臨床試驗研究以及監管科學發展理論等方面合作，促進監管科學發展，全面提升監管技術研發水平。但畢竟這些運用還處於初步階段，並且葯企的藥物推廣與醫學上的運用還是有較大區別的，尤其是受眾上存在很大差異。因此，如果葯企一定要在其推廣材料中援引相關「真實世界證據」，我們建議盡量進行完整引述，註明數據來源，並明確告知讀者該等數據的性質，以及載明告知該等數據不能作為購葯指導，購葯仍需遵醫囑或按照說明書進行等提示或忠告語，以盡量降低葯企的潛在風險。

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