認識腫瘤微環境中的MDSC細胞

癌症中，髓系細胞異常分化。其中，MDSC聚集於腫瘤及外周淋巴器官，成為腫瘤微環境的標誌，通過抑制免疫反應，促進腫瘤發展。

什麼是MDSC？它是英文「myeloid-derivedsuppressor cells」的縮寫，即髓系抑制細胞，也稱骨髓來源的抑制性細胞。顧名思義，這類細胞來源於骨髓，能顯著抑制免疫應答。熟知的免疫負調細胞還有調節T細胞（Treg）。

癌症中，髓細胞異常分化。其中，MDSC聚集於腫瘤及外周淋巴器官，成為腫瘤微環境的標誌，通過抑制免疫反應，促進腫瘤發展。

MDSC可分為兩類：多形核MDSC（PMN-MDSC）和單核MDSC（M-MDSC）。它們不僅形態不同，在腫瘤中的分布、作用以及結局均有差異。下面將淺述MDSC的特性，或許能對腫瘤治療有新的啟發。

一、MDSC的發育和分化

MDSC來源於骨髓中的骨髓祖細胞。正常情況下，在機體對抗細菌或病毒的免疫反應中，髓細胞能快速分化為成熟的粒細胞、DC或巨噬細胞，通過激活吞噬作用、呼吸爆發、釋放前體炎症因子，以達到抑菌和抗病毒作用；當炎症消散後，骨髓細胞的生成回復正常水平。

但是在病理狀態下，特別是腫瘤發生時，骨髓腔受異常信號持續刺激，大量非成熟髓細胞（即MDSC）聚集於腫瘤和外周淋巴器官，MDSC分化為成熟髓細胞（成熟粒細胞、DC、巨噬細胞）的能力降低，並過多產生ROS、NO、Arg1、抑制性細胞因子，抑制免疫功能正常發揮。

二、MDSC的轉移

MDSC在骨髓中產生後，受多種因素影響，轉移移至腫瘤或外周淋巴器官。主要因素是腫瘤產生的各種趨化因子，如下表所示：

PMN-MDSC和M-MDSC，受控於不同趨化因子，但這些趨化因子沒有腫瘤特異性，且持續存在於腫瘤微環境（TME）中。因此單一阻斷某種趨化因子，無法抑制MDSC向腫瘤轉移，除非靶向阻斷多種趨化因子共同的受體。

三、MDSC的分布與功能

分布在腫瘤和外周的淋巴器官，MDSC免疫抑制的機理是不同的。通常來說，在腫瘤中有更高比例的M-MDSC，而在外周淋巴器官中以PMN-MDSC為主。

外周的PMN-MDSC，產生ROS，通過耗竭L-精氨酸（通過Arg1）、隔絕半胱氨酸或由IDO激活減少色氨酸水平，來消除T細胞增殖所需關鍵營養物質。ROS非常不穩定，因此PMN-MDSC需要細胞間的緊密接觸，以發揮它對T細胞的作用。並且這種接觸是T細胞抗原特異性的。

而腫瘤的M-MDSC產生大量NO、Arg1和免疫抑制性細胞因子。這些分子比ROS生物半衰期更長，相比PMN-MDSC，與T細胞接觸不需要那麼緊密。因此，M-MDSC顯著抑制非T細胞特異性的免疫應答，且比PMN-MDSC具有更強的抑制活性。

四、MDSC的分布與結局

MDSC分化為巨噬細胞、DC的能力下降，可能與M-MDSC有關，因為PMN-MDSC不增殖，存活期短。

在TME中，M-MDSC快速分化為腫瘤相關細胞（TAM）；而在外周（脾），MDSC還能緩慢分化為巨噬細胞和DC。因此腫瘤與M-MDSC有更密切的關係。

但是，是否選擇抑制M-MDSC可以治療腫瘤？還需大量研究來解答此問題。

五、腫瘤中的M-MDSC

在腫瘤中，是什麼影響了髓細胞的功能和分化？近年來已經有證據表明，缺氧，特別是低氧誘導因子-1（HIF1α），誘導M-MDSC分化為TAM，能抑制抗原非特異性T細胞激活。缺氧還會使MDSC、TAM、DC和腫瘤細胞，高表達PD-L1，發生免疫逃逸。

腫瘤中，缺氧，使能量代謝的方式也發生轉變，變為以糖酵解為主的產能方式（Warburg效應）。乳酸，作為糖酵解的產物，使HIF1α誘導TAM，產生NO，通過增加血管內皮生長因子（VEGFA）和Arg1表達，促進腫瘤生長。也許通過調控能量代謝防止，可對腫瘤治療有積極作用。

結語

MDSC通過調控癌症多方面免疫反應，對腫瘤進展有重要作用。本文淺述了MDSC的來源，分化，轉移的機理；特別指出M-MDSC與腫瘤密切相關。很多現象的分子機理尚不清楚，未來需要更多的研究，期望新的研究進展會對腫瘤治療有新的啟示。成功的癌症免疫治療依賴於消除不同的誘發元素（如MDSCs）導致的免疫抑制性屏障，這一點變得越來越明確。為了達到這個目的，目前人們在探索不同的治療方法，以便：誘導髓系細胞分化；抑制MDSC增殖；清除MDSCs;抑制MDSC的功能。想了解更多，請看《The nature of myeloid-derived suppressor cells in the tumormicroenvironment》。

信息來源: Vinit Kumar et al. The nature of myeloid-derivedsuppressor cells in the tumor microenvironment. Trends Immunol. 2016 March ;37(3): 208–220. doi:10.1016/j.it.2016.01.004.

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