Vogt-小柳-原田病複發的臨床特徵與風險因素及治療進展
本文原載於《中華眼科雜誌》2017年第4期
Vogt-小柳-原田病（Vogt-Koyanagi-Harada disease，VKH）是一種伴有神經系統、內耳及皮膚改變的雙眼肉芽腫性全葡萄膜炎。VKH的前驅表現與無菌性腦膜炎相似，進而表現為後葡萄膜炎伴漿液性視網膜脫離及視盤水腫，隨後常發生眼底色素脫失，伴有不同程度的皮膚及毛髮改變。臨床上早期積極的糖皮質激素治療一般可使病情緩解，甚至治癒不留明顯後遺症[1,2]，但少數患者因炎性反應反覆發作導致白內障、黃斑病變、繼發性青光眼等併發症，視力可嚴重受損[3]。國際上VKH的臨床分期為前驅期、葡萄膜炎期、恢復期和慢性複發期。楊培增教授根據我國患者病情變化將VKH分為4期，即前驅期、後葡萄膜炎期、前葡萄膜炎期及前葡萄膜炎反覆發作期[4]。與VKH急性期表現不同，VKH複發主要表現為前節炎性反應，並常伴脈絡膜增厚[5]。目前，多項研究發現慢性眼前節炎性反應複發與視力預後及遠期併發症發生具有顯著相關性[6,7,8]。本文就近年來有關VKH複發的臨床特徵與風險因素及治療的研究進展進行總結。
一、VKH複發的臨床特徵（一）複發率
國內外學者對VKH複發率的報道結果不一，既往研究報道的複發率從8.5%~73.8%不等[9]。Yodmuang等[10]近期的研究結果顯示13%患者複發，且均發生於6個月內糖皮質激素逐漸減量或停葯之後，不論是否接受其他免疫抑製劑治療。而近期Sakata等[11]發現79%患者發展為VKH慢性複發。報道結果差異可能源於多數患者經系統治療後不再複發即失訪，而部分複發率的計算可能多局限於反覆發作而就診的患者，故而複發率偏高。
（二）臨床特點1．頑固前葡萄膜炎：
VKH複發多數表現為慢性複發性肉芽腫性前葡萄膜炎，可見羊脂狀角膜後沉著物、前房炎症細胞和虹膜Koeppe結節，易發生虹膜後粘連[12]。這類前節炎性反應更加難治，常需要使用糖皮質激素滴眼液。炎性反應及眼表藥物的疊加作用常導致並發性白內障及繼發性青光眼，並可伴有典型的晚霞樣眼底和視網膜脈絡膜萎縮[5,13]。
2．脈絡膜改變：
近些年OCT的應用使視網膜脈絡膜的可視化得到極大提升。多項研究通過OCT發現VKH初發時脈絡膜明顯增厚[14,15,16,17,18]。Nakai等[14]在研究中使用高穿透OCT對14例VKH患者（6例活動期未經治療，8例治療後緩解期）的脈絡膜厚度進行檢測，發現VKH急性期脈絡膜明顯增厚，隨糖皮質激素治療逐漸變薄，緩解期脈絡膜厚度仍然高於健康人；炎性反應複發時脈絡膜再次明顯增厚；在隨訪第12個月時脈絡膜厚度明顯低於正常值，其後脈絡膜繼續變薄。研究者推測緩解期炎性反應看似緩解，而大部分VKH患者脈絡膜可能仍存在潛在的輕到中度炎性反應活動，脈絡膜明顯增厚是由於中性粒細胞和巨噬細胞浸潤以及組織水腫和血管擴張所致，而脈絡膜變薄是炎性反應消退的結果。Bacsal等[19]觀察了11例VKH複發患者的脈絡膜厚度改變，發現脈絡膜的增厚早在前節炎性反應複發之前即已發生。
3．晚霞樣眼底及視網膜脈絡膜萎縮：
慢性炎性反應複發和晚霞樣眼底的形成有密切關係。單純前節炎性反應發作時，ICGA檢查提示後節也存在炎性反應活動，而且可能參與晚霞樣眼底和視網膜脈絡膜萎縮的形成[5,20]。Errera等[20]認為前葡萄膜炎複發是視網膜損傷所致的炎性反應；VKH經過6個月以上的免疫抑製劑治療後，炎性反應複發主要表現為前葡萄膜炎，可能與晚霞樣眼底及視網膜脈絡膜萎縮密切相關。近期研究發現前節炎性反應複發期間，脈絡膜存在血流循環障礙，經全身糖皮質激素治療後好轉[21]。
二、VKH複發的風險因素
眼科學者一直關注VKH複發的風險因素，發現某些臨床特徵和不規範治療與VKH的複發明顯相關。
（一）預示VKH複發的臨床特徵
Al-Kharashi等[8]對68例（136隻眼）VKH患者的預後相關因素進行回顧性研究，5年隨訪期間內66隻眼複發，其中24隻眼多次複發（3次以上），相關性分析發現多種因素與VKH的複發相關，包括發病初期視力在20/200及以下、前房炎性反應在2+以上、伴發眼外表現（白癜風、白髮症、脫髮、聽力減退等）等。Chee等[22]認為FFA檢查早期視盤周圍無針尖樣高熒光是VKH的不良預後因素，因為這表示疾病已不在超急性期階段，因此可能需要更積極的治療和長期免疫抑制治療。另有部分研究認為急性期VKH脈絡膜皺褶與炎性反應的遷延複發及對糖皮質激素治療反應不佳和（或）依賴有顯著相關性[23,24]。Egawa等[25]通過加強深度掃描模式的OCT發現急性VKH經糖皮質激素治療1周後脈絡膜血管腔與基質面積比值與VKH複發及視盤周圍萎縮弧的形成有顯著相關性，但此特徵性檢測在臨床上使用並不廣泛。Takahashi等[26]研究發現恢復期脈絡膜厚度越薄，則視盤周圍萎縮弧範圍越大，而VKH病程越遷延。
VKH複發與患者的性別、年齡、發病時虹膜結節、虹膜後粘連均無顯著相關性[8]。
（二）不規範治療方案
系統糖皮質激素治療藥物減量過快（每千克體重1 mg大劑量口服激素治療時間6個月者，VKH第1次複發多表現為前葡萄膜炎。漿液性視網膜脫離的複發時間相對於前節炎性反應更早，而且複發時癥狀更重[14]。
三、VKH複發的治療進展（一）糖皮質激素
糖皮質激素具有抗炎和抑制免疫反應等作用，是治療VKH的首選藥物[3,13]。對於其使用方法、劑量和持續時間目前尚無統一方案，國內普遍認為早期、足量、緩慢減量、足療程的全身應用糖皮質激素是治療VKH的用藥原則。國內多採用口服潑尼松（每千克體重每天1.0~1.5 mg）治療，病情好轉後逐漸減量，治療時間應在6個月以上[3]。過早減量可能與炎性反應複發及視力預後不佳有關[27]。Errera等[20]提出足量、足療程的糖皮質激素加免疫抑製劑是治療VKH複發的有效策略，每次發作全身糖皮質激素加免疫抑製劑治療時間應維持在6個月以上。而張美芬等[28]發現前節炎性反應複發，及時使用糖皮質激素滴眼液，預後良好。
（二）免疫抑製劑
對於糖皮質激素治療不耐受或無效的VKH慢性複發患者，免疫抑製劑（如環孢素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥、環磷醯胺）是控制眼部炎性反應的另一選擇[29,30]。常用免疫抑製劑有T細胞抑製劑、抗代謝藥物和烷化劑3類，其中最常應用的是環孢素和硫唑嘌呤。楊培增等[31]研究表明苯丁酸氮芥可有效治療VKH慢性複發。Cuchacovich等[32]在近期的一項前瞻性研究中，應用環孢素（每千克體重每天2~3mg）或硫唑嘌呤（每千克體重每天2~3mg）治療21例VKH複發患者，隨訪1年以上，結果顯示對於糖皮質激素治療後的VKH慢性複發，硫唑嘌呤和環孢素均具有良好的治療效果，而環孢素較硫唑嘌呤在糖皮質激素減量方面更具優勢。在Agarwal等[33]的研究中，5例難治性VKH患者接受三聯免疫抑製劑治療（口服潑尼松、硫唑嘌呤和環孢素聯合治療）後，癥狀均得到快速緩解。Greco等[34]認為對於部分VKH患者，單純糖皮質激素治療不足以控制炎性反應，採用免疫抑製劑治療VKH已成為必要，提出VKH治療的基礎是糖皮質激素，而其他免疫抑製劑和生物製劑也是現代治療策略中的重要部分。
（三）生物製劑
生物製劑作為治療選擇之一，大約在15年前就已出現，目前主要用於治療難治性葡萄膜炎或葡萄膜炎複發。生物製劑主要包括抗腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）α藥物和抗VEGF藥物，均為單克隆抗體，因其對分子靶點的高特異性而應用於治療[34]。目前用於治療VKH的抗TNFα藥物為英夫利昔單抗和阿達木單抗，尤其在兒童難治性VKH的治療中顯示出良好的效果[35,36,37,38]。英夫利昔單抗由靜脈輸液給葯，通常劑量為每千克體重3~10 mg[39]。阿達木單抗的用量為每2周40 mg，皮下注射[40]。兩種抗VEGF藥物，即貝伐單抗和雷珠單抗，已經證明在控制眼部新生血管形成和相關癥狀方面具有效果[41,42]。Wu等[43]研究發現15%VKH患者形成脈絡膜新生血管，玻璃體腔內注射貝伐單抗對於VKH的治療可能起到重要作用。以上有關英夫利昔單抗、貝伐單抗及雷珠單抗在有效治療難治性VKH的報道均為病例報告[38,44]。然而，部分患者在增加英夫利昔單抗的輸注劑量和頻率的情況下炎性反應依然複發，還有部分患者發生輸液反應，而且英夫利昔單抗治療的嚴重不良反應發生風險增加，包括惡性腫瘤、肺結核、多發性硬化和狼瘡樣反應等[39]。美國食品和藥物管理局報告TNF抑製劑與兒童淋巴瘤的發生風險增加存在相關性，這使英夫利昔單抗在兒童患者中的使用受到限制[45]。對於糖皮質激素耐葯且對免疫抑製劑治療無效的患者，靜脈注射免疫球蛋白可能也是一個可行的治療方案[34]。總之，生物製劑用於治療VKH複發仍處在嘗試和探索階段。
綜上所述，VKH複發以前葡萄膜炎表現居多，伴脈絡膜增厚。發病初期視力差、前房炎性反應重、脈絡膜皺褶、全身糖皮質激素用藥減量過快與療程不足以及伴發眼外表現等，可能是VKH複發的風險因素。足療程的糖皮質激素用藥是治療VKH複發的有效策略，必要時加用免疫抑製劑。生物製劑在治療VKH慢性複發和難治性VKH方面有了成功的初步嘗試，仍需前瞻性研究進一步深入探討。
參考文獻
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