總局發布抗抑鬱葯的藥物臨床試驗技術指導原則

附件

抗抑鬱葯的藥物臨床試驗技術指導原則

一、概述

治療抑鬱症（Major Depressive Disorder，MDD）的藥物（以下簡稱抗抑鬱葯）是全球藥物研發的熱點領域之一。在我國，抗抑鬱葯研發方興未艾，但在臨床試驗設計和實施中存在諸多問題。為更好地鼓勵我國抗抑鬱葯的創新研發，提高新葯研發的質量和效率，特制訂本指導原則。

本指導原則主要適用於在我國研發的抗抑鬱創新葯，著重對確證性臨床試驗設計的考慮要點提出建議，供藥物研發的申辦者和研究者參考。與其他各類創新葯研發有共性原則的內容，例如臨床藥理學研究、探索性臨床試驗、上市後研究的要求等，未涵蓋於本指導原則的範疇。應用本指導原則時，還請同時參考藥物臨床試驗質量管理規範（Good Clinical Practice，GCP）、國際人用藥品註冊技術協調會（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）和其他國內外已發布的相關技術指導原則。

本指導原則僅代表藥品監管部門當前的觀點和認識，不具有強制性的法律約束力。隨著科學研究的進展，本指導原則中的相關內容將不斷完善與更新。

二、基本原則

與其他創新葯一樣，抗抑鬱葯的臨床研發也應本著「以說明書為目標導向」的臨床研究模式。整個臨床研究計劃要設定明確的終極目標與清晰的研究路徑，每個具體的臨床試驗應有明確的研究目的。

在每個臨床試驗結束後，應及時進行階段性獲益與風險評估，以決定終止或繼續進行臨床研究。

臨床試驗應科學地進行設計、實施和分析，保證試驗過程規範、結果科學可靠，並完整真實地呈現在臨床試驗報告中。

在設計抗抑鬱葯臨床試驗時，建議諮詢有臨床研究經驗的精神科臨床專家和統計學專家，討論確定試驗方案。

三、確證性試驗設計考慮要點

（一）研究目的

抑鬱症是一種常見的心境（情感）障礙，以情緒低落、思維遲緩、意志力減退為主要臨床表現，可伴有焦慮、激越、木僵、精神病性癥狀和自殺行為等。抑鬱症為發作性疾病，可單次或反覆發作，因此，抑鬱症的治療模式為全程治療，即在充分緩解發作期癥狀的同時，儘可能維持療效以減少惡化或複發。

抗抑鬱創新葯的藥物臨床試驗包括兩個維度。第一，癥狀維度：證明藥物對抑鬱症核心癥狀的治療作用；或者證明在治療核心癥狀基礎上對伴發癥狀的治療作用。第二，療程維度：首先證明藥物在急性期的治療作用，然後證明藥物減少複發的治療作用；或者序貫性證明藥物在急性期及其後持續的治療作用。

（二）受試人群

建議採用精神疾病的診斷和統計手冊（The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM）診斷系統進行受試人群的篩選。如果選擇其他診斷系統，需提供選擇依據。

建議採用基於DSM系統開發的、已被廣泛驗證的診斷性量表作為診斷用篩選工具，如《簡明國際神經精神訪談》（Mini-international Neuropsychiatric Interview，M.I.N.I.）。

建議選擇中度及中度以上嚴重程度的抑鬱症患者作為受試人群。此類患者具有較廣泛的就醫及服藥人群代表性，符合我國臨床醫療實踐。同時，選擇此類患者也可以避免試驗中過度的安慰劑效應對藥物安全有效性評價的影響。如果選擇輕度抑鬱症患者，需提供選擇依據。

基於量表評分的嚴重程度篩選，通常「中度及中度以上」的標準是漢密爾頓抑鬱量表-17項（Hamilton Rating Scale for Depression，HAMD-17）評分≥18分，蒙哥馬利-艾斯伯格抑鬱量表（Montgomery–?sberg Depression Rating Scale，MADRS）評分≥22分，臨床總體印象量表（Clinical Global Impressions Scale，CGI）評分≥4分，量表單項分的要求可根據研究目的，在試驗方案中予以明確規定。

（三）對照葯

建議根據試驗設計類別合理選擇對照葯。如果採用優效設計，對照葯可以是陽性葯或安慰劑，如果採用非劣效設計，對照葯應包括陽性葯和安慰劑，即三臂試驗。在三臂試驗中，安慰劑可以作為內部質量控制的標準，保證研究結果的可靠性。

通常，陽性對照葯建議選擇藥理學機制相似的藥物。全新靶點/機製藥物的試驗，可以選擇國內已上市的、臨床應用廣泛的、有循證證據的安全有效治療藥物作為陽性對照葯。如有原研藥品，建議作為首選。

（四）評估指標

目前，無論是在臨床診療中還是在藥物臨床試驗中，對抑鬱症嚴重程度及抗抑鬱葯療效的評估尚缺乏可靠的客觀指標。使用經過驗證的具有良好信效度的量表是目前通行的評估方法。漢密爾頓抑鬱量表（HAMD）和蒙哥馬利—艾斯伯格抑鬱量表（MADRS）已被證明在中國人群中具有良好的信效度，已廣泛應用於在中國抑鬱症患者中開展的藥物臨床試驗。目前，建議在抗抑鬱葯臨床試驗中採用以上兩個量表作為主要療效指標評估工具。這兩個量表在評估維度方面有所差別。在試驗方案中，應說明所選擇的量表的合理性。如果同時使用兩個量表，在試驗方案中，應說明哪個量表評分作為主要療效指標。

根據研究目的、藥物特徵和適應症特點等，可以選擇其他量表作為次要療效指標評估工具，如臨床總體印象量表、認知功能評價量表、性功能評價量表、生活質量評價量表、社會經濟學評價量表等。在試驗方案中，應說明所選擇的量表的合理性。

通常，建議以試驗觀察終點相對於基線的主要療效指標（量表評分）的變化值作為最主要的統計學分析對象，其統計學分析結果作為評價藥物療效的最主要的依據。有效率、緩解率和複發率作為人群獲益的指標，在藥品上市後的臨床診療實踐中具有重要的指導與參照意義。因此，基於主要療效指標（量表評分）計算所得的有效率、緩解率和複發率通常作為關鍵次要療效指標，是評價藥物療效的支持性依據。

有效（Response）是指治療後抑鬱癥狀減輕。通常以主要療效指標（量表評分）變化率≥50%來定義。有效通常代表出現了有臨床意義的療效。如果使用其他「有效」定義，應在試驗方案中闡明定義並提供依據。

緩解（Remission）是指治療後抑鬱癥狀幾乎完全消失或完全消失。通常以主要療效指標（量表評分）達到某個數值來定義，如漢密爾頓抑鬱量表-17項（HAMD-17）評分≤7分或蒙哥馬利-阿斯伯格抑鬱量表（MARDS）評分≤12分。如果使用其他「緩解」定義，應在試驗方案中闡明定義並提供依據。

複發（Recurrence）是指在本次抑鬱發作緩解後，有臨床意義的抑鬱癥狀再次出現，被視作是新的一次抑鬱發作。

抗抑鬱葯常見的安全性風險包括但不限於：自殺風險、體重與代謝異常、錐體外系反應、心血管安全性風險、性功能障礙、5-HT綜合征與惡性綜合征、中樞神經系統癥狀、血液學異常、撤葯現象和藥物依賴性等。在抗抑鬱葯的臨床試驗中，建議對已知安全性風險進行監測，同時，根據藥物藥理學機制及受試者特徵，對潛在的其他安全性風險進行監測。

（五）試驗類型

1.短程試驗

短程試驗主要以證明藥物在急性期階段的治療作用為目的。觀察期（雙盲治療期）通常需要6—8周，觀察對一次抑鬱發作期的癥狀控制。

2.長程試驗

長程試驗主要以證明藥物減少複發的作用為目的。觀察期通常不少於6個月。6個月並非強制規定的截止時間點，建議根據藥物特徵和研究目的，確定合理的觀察期。

通常，長程試驗有以下兩種設計方法：

平行對照試驗：可以是短程試驗的延續，即擴展期試驗。長程試驗的主要療效指標與短程試驗相同。脫落率和複發率應作為關鍵次要療效指標。

隨機撤葯試驗：隨機撤葯試驗分為兩個試驗階段。第一個階段所有受試者均服用試驗藥物，採用開放、非對照設計，建議持續治療8—12周。隨後進入第二個階段，將治療有效（量表評分變化率≥50%）的患者隨機分入試驗藥物組或安慰劑組，觀察兩組的複發情況。

（六）合併治療

建議對臨床試驗中的合併用藥進行明確嚴格的規定。

對於允許使用的合併用藥，無論是試驗前即可服用還是試驗中允許服用的，均應明確其使用條件，列出可接受的劑量範圍及使用期限。

心理諮詢、支持性心理治療和康復治療等是抑鬱症臨床治療中常見的輔助治療方式。改良電抽搐治療（Modified Electronconvulsive Therapy，MECT）、經顱磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation，TMS）、迷走神經刺激（Vagus Nerve Stimulation，VNS）、深部腦刺激（Deep Brain Stimulation，DBS）等物理治療，以及光照治療、音樂療法、運動療法、針灸等其他治療方法也已在臨床上廣泛使用或開始使用（有些治療尚未獲得抑鬱症治療的適應症）。這些方式本身可能對緩解抑鬱癥狀有所助益，也可能會增加安慰劑效應，從而影響對試驗藥物安全有效性的客觀評價，特別是當這些方式的運用在各個研究中心間不統一時。建議根據藥物特徵及治療定位，預先在試驗方案中明確規定是否允許使用輔助治療方式，並對試驗過程中發生的所有輔助治療方式進行詳細記錄，在試驗結果分析時，討論其對藥物安全有效性評價的影響。

（七）數據管理和統計分析

統計分析計劃中應清晰描述主要指標和次要指標的定義，包括具體觀察和測量的方法、觀察時點、指標屬性。如果主要指標需要通過計算得到，則需給出相應的計算公式。

臨床試驗的分析數據集一般包括意向治療分析（Intention to Treat Analysis，ITT）/全分析集（Full Analysis Set，FAS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）、安全性數據集（Safety Set，SS）。通常，建議同時採用FAS和PPS進行主要療效指標的統計分析，且要求對二者的結論進行比較分析。

安全性分析的資料主要來源於受試者的主訴、癥狀、體征以及實驗室檢查結果等。建議對不良事件採用統一的編碼詞典進行編碼，比如葯事管理的標準醫學術語集（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）。對不良事件的分析，應按事件發生的頻數、頻次和發生率描述，進行組間發生率的比較。

期中分析的時點、具體實施方式和所採用的α消耗函數等應當事先制訂計劃並在試驗方案中闡明。對於確證性臨床試驗，原則上不得進行計劃外期中分析。

四、特殊考慮

（一）特殊人群試驗

1.老年人群

抑鬱症在老年人群（世界衛生組織定義為≥65歲）中並不少見。建議根據藥物的藥理學機制，考慮在抗抑鬱葯的臨床試驗中納入部分老年患者或者單獨開展老年患者臨床試驗的可能性。

老年患者的葯代動力學和/或藥效學特性有可能與成人患者存在差異。老年患者的給藥劑量，需有可靠的研究數據予以支持。

2.兒科人群

抑鬱症在兒科人群中的臨床表現與成人人群基本一致。擴展抗抑鬱葯的適應症範圍至兒科人群符合臨床需求。建議根據藥物的藥理學機制，考慮在抗抑鬱葯的臨床試驗中納入部分兒童和/或青少年患者或單獨開展兒童和/或青少年患者臨床試驗的可能性。

已批准用於成人抑鬱症的藥品申請用於兒童和/或青少年抑鬱症患者時，請參考國內外發布的相關指導原則。

兒科人群的自殺風險是已知的抗抑鬱葯安全性風險之一，在抗抑鬱葯臨床試驗中應重視對受試者自殺風險的監測。

兒科人群的表達能力和對病症的理解程度不如成人，在進行信息收集和報告的時候，應採用適宜的交流手段和評估工具，如專為兒科人群開發的評估量表。

（二）增效治療試驗

增效治療（Augmentation Treatment）是指使用一種藥物增強另一種藥物的療效，僅在單葯治療後癥狀緩解不充分時採用。通常，增效藥物單獨用於抑鬱症治療時沒有臨床意義的癥狀改善。

在增效治療試驗中，應納入對單葯治療部分有效的患者，而不應納入完全無效的患者。在試驗方案中需對「部分有效」的判定標準進行明確規定並提供依據。

在平行對照的短程增效治療試驗中，受試者在接受開放的基礎抗抑鬱葯治療的同時，隨機接受增效藥物或安慰劑治療。在長程增效治療試驗中，可採用類似於抑鬱症單葯維持療效的隨機撤葯試驗設計，以證明短程增效治療的療效能夠維持。隨機方法是：在初期基礎抗抑鬱葯聯合增效藥物治療有效的受試者（量表評分變化率≥50%）被隨機分入下列兩個治療組：增效聯合治療組或基礎抗抑鬱葯治療組。

（三）數據和安全監察

臨床試驗數據監察委員會（Data Monitoring Committees，DMCs）也稱為數據和安全監察委員會（Data and Safety Monitoring Boards，DSMBs；Data and Safety Monitoring Committees，DSMCs），由一組具備相關專業知識和經驗的與試驗無任何利益關係的專業人員組成，定期對試驗數據進行分析評價。其職責是：確保受試者安全和利益；確保試驗的完整性和可信性；及時、準確地將試驗結果反饋到申辦方。

精神疾病患者屬於弱勢群體，為了保證受試者的權益，同時，為了確保試驗的完整性和可信性，建議在抗抑鬱葯的臨床試驗中建立DMC。

（四）客觀檢測指標的應用

鑒於抑鬱症病生理特徵的複雜性，迄今為止，還沒有用於抑鬱症篩查或癥狀評估的客觀檢測指標被廣泛認可或被推薦使用在藥物臨床試驗中。但是，相關研究與探索已在逐步開展，比如藥物基因組學、生物標誌物、神經影像學、微生物學、神經免疫等。

隨著知識與技術的進展，在有合理依據的前提下，可以考慮在抗抑鬱葯早期臨床研發中納入生物標記物等客觀監測指標。

五、參考文獻

1.CFDA.藥物臨床試驗質量管理規範（GCP）.2003年8月

2.國際人用藥品註冊技術協調會（ICH）系列指導原則

3.中國抑鬱障礙防治指南（2015年版）

4. CFDA.藥物臨床試驗的生物統計學指導原則.2016年6月

5.CDE.藥物臨床試驗數據管理與統計分析的計劃和報告指導原則.2016年7月

6.CFDA.兒科人群藥物臨床試驗技術指導原則.2016年3月

7.CFDA.成人用藥數據外推至兒科人群的技術指導原則.2017年5月

8.FDA.臨床試驗數據監察委員會的建立與工作技術指導原則.2006年3月

9.CDE.治療抑鬱症藥物臨床試驗設計中的一般考慮.2013年1月

10.CDE.治療抑鬱症藥物臨床評價的考慮要點.2013年1月

11.EMA.Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of depression.May 2013.