治療相關性髓系腫瘤預後評價，你了解多少？

導讀

什麼是治療相關性髓系腫瘤？預後怎樣？

暴露於細胞毒性藥物的個體具有發生治療相關性急性髓系白血病（t-AML）、治療相關性骨髓增生異常綜合征（t-MDS）和治療相關性骨髓增生異常綜合征/骨髓增殖性腫瘤（t-MDS/MPN）的風險。 這些情況是疾病病程中的不同階段，在2008年世界衛生組織（WHO）分類系統中將其歸類為治療相關性髓系腫瘤（t-MN）。這類疾病患者具有異質性、定義不明性，且與原發性AML、MDS或MDS/MPN患者相比，中位生存期更短。

有關t-AML、t-MDS、t-MDS/MPN的流行病學、診斷和治療不再贅述，鑒於治療相關性髓系腫瘤（t-MN）往往預後不良，為便於臨床醫師評估預後，本文單獨對治療相關性髓系腫瘤（t-MN）基本特徵、預後評價進行綜述。

治療相關性髓系腫瘤（t-MN）基本特徵

1

疾病構成

治療相關性髓系腫瘤（t-MN）常因實體瘤、造血系統疾患放療、化療或使用其他細胞毒作用有關，圖1從常見的實體瘤及造血系統疾患闡述了t-MN的常見病因。

圖1 繼發治療相關性髓系腫瘤（t-MN）的常見實體瘤及造血系統疾患

治療相關性骨髓增生異常綜合征（t-MDS）總體較原發MDS（de novo MDS，d-MDS）預後差，但鑒於部分t-MDS仍為惰性病程，故對t-MDS進行預後分層，仍有臨床指導意義。以往MDS預後評估模型中，常未涉及相關性骨髓增生異常綜合征（t-MDS。

在2017年美國一項多中心研究中，分別比較了國際預後積分系統（IPSS）、修訂IPSS （IPSS-R）、MD Anderson 全球預後評估系統（MPSS）、WHO預後積分系統 （WPSS）及t-MDS預後評價系統（TPSS）在t-MDS預後估測價值。共有1950名MDS患者納入研究，其中370例（19%） 為t-MDS。結果顯示：t-MDS中位生存期明顯短於d-MDS （19 vs 46 個月， P

治療相關性髓系腫瘤（t-MN）預後評價策略

1

整體狀態評估

治療前評估參照原發性AML。此外，應在早期階段尋找異基因造血幹細胞移植（allo-HSCT）的HLA匹配供體。具備以下基線情況者預後不佳：

既往治療相關的臟器功能不全

殘存正常造血幹細胞數量/質量低

骨髓基質已受損害

長期免疫抑制狀態

耐抗生素微生物的定植

不良細胞遺傳學異常的發生率增加

多重耐葯表型的頻繁表達

原發性惡性疾病的持續存在

2

一般狀況和日常生活活動能力的評估

美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分系統評定的一般狀況和日常生活活動能力，為關於t-MN患者能否足夠健康從而使其能在典型強化化療誘導方案（用於AML患者）中存活提供指導意見（表1）。完全能自由走動的患者（即，ECOG為0分或1分）很可能耐受誘導化療，而日間至少一半時間卧床的患者（即，ECOG為3分或4分）在誘導化療過程中死亡的風險較高。

表1：美國東部腫瘤協作組ECOG行為狀態分級

3

核型危險分層

常用的一種危險分層系統如下：

良好：t（8；21）、inv（16）、t（15；17）

中等：正常、t（9；11）、其他的異常核型（不屬於預後良好和預後不良）

不良：3q21q26異常、del（5q）、del（7q）、t（6；9）、其他11q23異常、12p異常、17p異常、5號或7號染色體單體、8號或13號三體或複雜異常核型[即至少存在3種不相關的異常，不包括同時有t（8；21）、inv（16）和t（15；17）的病例。

Ganser A等近期發現：15%的t-AML病人融合基因突變良好，但50%存在不良細胞遺傳學改變；其中33% t-AML及t-MDS患者存在TP53基因突變，且TP53基因突變者異基因造血幹細胞移植（allo-HSCT）緩解率低；微小殘留病（MRD）監測有助於治療相關性髓系腫瘤（t-MN）的異基因造血幹細胞移植（allo-HSCT）實踐。

4

常用MDS預後評分系統

（1）IPSS預後評分（表2）

表2 IPSS預後評分

預後好核型：正常，-Y，del（5q），del（20q）；預後中等核型：其餘核型；預後差核型：複雜核型（≥3個）或7號染色體異常。

血細胞減少系列：中性粒細胞數目＜1.8×109/L；HGB＜100g/L；PLT＜100×109/L。

分級：低危組0分，中危-1組0.5-1分，中危-2組1.5-2分，高危組＞2分。

（2）IPSS-R預後評分（表3）

表3 IPSS-R預後評分

細胞遺傳學極好：-Y，11q-；好：正常核型，5q-，12p-，20q-，5q-附加另一種異常；中等：7q-，+8，+19，i（17q），其他一個或兩個獨立單克隆的染色體異常；差：-7，inv（3）/t（3q）/del（3q），-7或7q-附帶另一種異常，複雜異常（3個）；極差：複雜異常（＞3個）。分級：極低危：≤1.5分；低危：＞1.5-3分；中危：＞3-4.5分；高危：＞4.5-6分；極高危：＞6分。

（3）WPSS預後評分（表4）

表4 WPSS預後評分

核型：預後好核型：正常，-Y，5q-，20q-；預後中等核型：其餘核型；預後差核型：複雜核型（≥3個）或7號染色體異常。嚴重貧血：男性＜90g/L，女性＜80g/L。

預後分級：極低危：0分；低危：1分；中危：2分；高危：3-4分；極高危：5-6分。

（4）TPSS預後評分（表5）

危險因素：年齡（＞65歲），ECOG一般狀態評分（2-4分），細胞遺傳學（7q-或複雜核型），MDS的WHO分型（RARS、RAEB-1和RAEB-2），血紅蛋白水平（＜11g/dL），血小板計數（＜50×109/L），輸血依賴。

低危：0-2個危險因素，中危：3-4個危險因素，高危：5-7個危險因素。

表5 TPSS預後評分

5

新型t-MN預後評估模型

Quintas-Cardama et al近期闡述了一種評估t-MDS向AML轉化的預後評估模型。以下因素為短生存期的獨立預測因子：年齡> 65 歲（HR 1.63）、ECOG 2-4 （HR 1.92、細胞遺傳學 （-7 和/或 複雜核型） （HR 2.47）、WHO MDS 分型 RARs 或 RAEB-1/2 （HR 1.92）、血紅蛋白 < 11 g/dl （HR 2.24）、血小板 < 50 × 109/L （HR 2.01） 及輸血依賴 （HR 1.59）。預後分層評估：良好 （0-2 個危險因素）、中等 （3-4 個危險因素） 、差 （5-7個危險因素）。其評估為良好、中等、差的中位生存期分別為34、12及5個月，其1年無AML生存率為96%、84%及72%（p = 0.001）。

6

造血幹細胞移植相關的t-MN預後因素

基因表達紊亂在t-MDS發病之前可被早期檢測到。伴有del （5q） 的MDS病人可見50%的CD34+ mRNA水平降低；而APC基因不足可促成造血幹細胞（HSC）的隱性丟失；t-MDS存在其遺傳易感性，一項基因組序列分析發現3種單核苷酸多態性（SNPs）與伴有7號或5號染色體異常的t-MDS/AML有關，而烷化劑誘導的t-AML則與多種基因異常通路共同作用相關；在de novoMDS 及AML中，僅10%病人存在p53基因突變，但在t-MDS中其比例則高達28%-30%，且後者通常與-7、-5或其他複雜染色體核型產生相關，7號染色體異常可引起端粒縮短而造成基因內源性不穩定，產生不良預後；在小鼠試驗中發現Sbds基因丟失可導致成骨細胞祖細胞發育障礙，引起脊髓發育不良，細胞微環境的紊亂可誘發造血幹細胞缺陷而產生t-MDS；活性氧（ROS）的大量產生造成線粒體功能改變，加速DNA損傷，從而在細胞發育、蛋白質合成、DNA修復、檢查點反應等層面產生病理生理改變，誘發t-MDS，而這些因素應當在移植前預處理時加以考慮。

臨床實例及啟示

1

不同基線條件下t-MN病人預後差異及IPSS-R積分評估價值

2017年愛爾蘭的1項單中心回顧性分析（圖2）顯示：（a）t-MN總生存率（OS）隨時間而陡然下降，5年生存率僅20%左右；（b）實體腫瘤繼發t-MN者5年生存率約為50%，而造血系統疾病繼發t-MN者5年生存率不足30%（p=0.127）；（c）IPSS-R積分為高危、極高危者，5年生存率僅10%，而IPSS-R積分為極低、低或中危者5年生存率超過30%（p=0.025）。提示IPSS-R積分系統在t-MN治療過程中具備較高預後評估價值。

圖2 39例t-MN病人生存曲線分析

2

原發性乳腺癌患者繼發t-MDS預後

2016年，Malmgren JA總結了1項納入11684例原發性乳腺癌患者繼發t-MDS的流行病學、治療及預後研究。結果顯示：確診27例t-MDS患者，其中僅2例幹細胞移植後無病生存；原發性乳腺癌t-MDS發病率是普通人群的30倍（RR 31.8， 95% CI 15.0，60.8），且自t-MDS發病至死亡中位生存時間明顯縮短（中位生存時間：

3

中樞神經系統腫瘤與t-MN

原發性顱腦腫瘤繼發t-MN者罕見，其發生主要與使用烷化劑、拓撲異構酶II抑製劑有關。不過，隨著烷化劑的使用和患者生存期延長，烷化劑相關的遲髮型毒性反應、骨髓抑制作用愈發明顯，患者可能因此繼發t-MN。目前中樞神經系統腫瘤生存率仍偏低，患者往往尚未繼發t-MN便因原發腫瘤而喪生。然而，可預見的是，隨著原發中樞神經系統診治水平的提升，其繼發t-MN者將會增多，這部分的病人有待前瞻性試驗評估其繼發t-MN風險。

結語

綜上，諸多因素影響治療相關性髓系腫瘤（t-MN）預後，如治療前器官功能障礙、造血幹細胞缺失、骨髓基質受損、慢性免疫抑制狀態、反覆輸血依賴等。根據國際預後積分系統（IPSS）、修訂IPSS （IPSS-R）、MD Anderson 全球預後評估系統（MPSS）、WHO預後積分系統 （WPSS）及t-MDS預後評價系統（TPSS）有助於t-MDS預後評估，結合病人整體狀態、活動能力及核型危險分層有助於t-AML預後指導，新型t-MN預後評估模型值得探索。

值得一提的是，在治療相關性髓系腫瘤（t-MN）中，AML-M3卻有罕見的良好預後。t-AML-M3有著獨特的臨床表現，其染色體核型、分子生物學特點均與其他t-AML截然不同。Sang Hyuk Park認為這與t-AML-M3特有的染色體核型有關，並認為染色體核型是t-AML的最強預後評估因子。複雜染色體核型較單一核型預後差（7.9 vs. 31.3月，P=0.008） 及DFS （9.5 vs. 38.6月，P=0.046）。

目前對於t-MN尚無標準化的治療方案，異基因造血幹細胞移植（allo-HSCT）被認為是t-MN的唯一治癒手段。但由於既往放、化療對造血幹細胞的損傷、藥物對臟器的累積毒性作用及供者選擇使患者接受allo-HSCT治療受到限制，因此移植前早期HLA配型是必要的。但即使接受allo-HSCT治療，t-MN患者的預後仍極差。因此，t-MN的治療應遵循個體化原則。

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