侯亞義：腫瘤壞死因子α在自身免疫性疾病中的研究進展

專家介紹

侯亞義：男，教授、博士生導師，江蘇省免疫學會常務理事。現主要從事細胞與分子免疫學研究，主要聚焦於自身免疫性疾病中免疫細胞功能和信號傳導的調控以及腫瘤的分子免疫機制與治療等。曾主持國家自然科學基金、教育部科學技術重點基金及橫向科研等項目，參與江蘇省衛生廳科學基金等項目。現主持國家自然科學基金、江蘇省自然科學基金及江蘇省衛生廳重大科學基金，參與國家科技重大專項項目、「973計劃」、國家自然科學基金委重大研究計劃、江蘇省衛生廳「興衛工程」基金及江蘇省科學技術廳高技術研究（醫藥）重大項目等。江蘇省「六大人才高峰」第五批高層次人才。2005年參編專著1部（由科學出版社出版）。已發表國內外論文200餘篇，其中SCI論文125篇。授權發明專利2項。

正文

腫瘤壞死因子α在自身免疫性疾病中的研究進展

潘宇晨，王佳麗，侯亞義*

（南京大學醫學院，江蘇 南京 210093）

[摘要]腫瘤壞死因子α（TNF-α）是一種多能性細胞因子，其與受體TNFR1 或TNFR2 結合後向下傳導的信號能夠決定細胞的生死存亡。長期以來，靶向TNF-α治療自身免疫性疾病已獲得顯著療效。然而最近研究發現靶向TNF-α 治療關節炎等疾病，其病症雖能部分緩解，但卻會引發多發性硬化症、狼瘡樣綜合征、糖尿病、銀屑病等自身免疫病。因此，TNF-α 在自身免疫性疾病中的作用機制還有待更深入的探究。根據已有文獻，綜述了TNF-α的相關通路，以及靶向TNF-α 治療自身免疫性疾病的研究進展。

[關鍵詞]腫瘤壞死因子；凋亡；炎症；自身免疫性疾病

腫瘤壞死因子α（tumour necrosis factorα，TNF-α）是免疫領域研究最為熱門的細胞因子之一，不僅廣泛地參與炎症反應，還參與調控信號傳導和細胞死亡等過程；炎症的促發和細胞死亡恰恰在人類疾病的發生髮展過程中發揮著推動性的作用。近年來的研究發現，很多疾病都會伴隨著急性或慢性的炎症浸潤。其中TNF-α作為炎性因子的代表，在包括自身免疫病等在內的眾多疾病中，均異常上調。目前為止，人們發現TNF-α有2種生物活性形式：膜結合型TNF-α（tmTNF-α）和分泌型TNF-α（solTNF-α）。同時，TNF-α的受體主要有2種：Ⅰ型（TNFR1）和Ⅱ型（TNFR2）。雖然TNF-α與任一受體結合後最終都可以活化NF-κB，但中間所涉及的信號傳導通路卻有著巨大的差異。因此，深入探討TNF-α在激活炎症、誘導細胞死亡中的作用機制，對於理解自身免疫病的病因、開發靶向治療藥物以及臨床治療均具有重大意義。

1腫瘤壞死因子α激活NF-κB 信號通路

NF-κB信號通路的激活，首先需要TNF-α與其受體相識別並結合。TNFR1和TNFR2均為TNF-α的重要受體，其細胞外部分均以富含半胱氨酸的4個重複序列為特徵，但它們的膜內結構域的組成卻存在著巨大的差異。通常認為TNFR1上含有由80個氨基酸的保守序列組成的「死亡結構域」，這一區域能招募TNFR1相關死亡結構域蛋白（TNFR1-associateddeathdomain protein，TRADD），也是TNFR1信號通路複合物的最重要組成部分。TNFR2上因缺乏這一「死亡結構域」，只能招募TNFR相關因子（TNFR-associatedfactor，TRAF）TRAF1和TRAF2。TNF-α與TNFR1結合時，如果激活NF-κB通路失敗，細胞將發生各種形式的死亡；而TNF-α與TNFR2的結合一般都能成功激活NF-κB通路，細胞將繼續存活。

細胞受到TNF-α刺激後，TNFR1轉移到細胞膜的脂筏上，這是激活NF-κB的第一步，也是最關鍵的步驟。TNF-α與脂筏上的TNFR1結合，TNFR1細胞內部分構型發生轉變而招募TRADD，再進一步募集RIPK1（receptor-interactingserine/threonine-protein kinase 1），然後TNFR1、TRADD和RIPK1初步組裝成TNFR1複合物Ⅰ，啟動下游信號傳導。但此時的TNFR1複合物Ⅰ並不完整，只是「半成品」，其後將繼續招募TRAF2到TRADD上氨基端TRAF結合位點與其結合。這一步驟中的TNFR1-TRADD- RIPK1-TRAF2複合物與TNFR2-TRAF2複合物的結構很相似，只是TRAF2和TNFR2的親和力較弱。當機體中產生大量的TNF-α時，TRAF2與TNFR2的結合能夠抑制TNFR1信號的傳導，以防止過度的炎症損傷機體中的細胞和組織，這也是機體自我保護炎症過度損傷的有效方式。最後TRAF2和細胞內凋亡蛋白抑制因子cIAP1（cellularinhibitor ofapoptosis protein 1，又稱BIRC2）及cIAP2（又稱BIRC2）結合，形成完整的TNFR1複合物Ⅰ。雖然TRADD、TRAF2、RIPK1、cIAP1、cIAP2均是複合物Ⅰ的重要組成部分，但奇怪的是，TNFR1誘導NF-κB活化的過程並不依賴於複合物Ⅰ的任何一個單一組分，而依賴於RIPK1的泛素化水平。

1.1TNFR1誘導NF-κB 活化依賴於RIPK1 的泛素化水平

TNF-α信號通路中真正掌握「生殺大權」的是RIPK1的泛素化水平。RIPK1被多聚泛素化後， 與TRADD結合，由此激活NF-κB通路，誘導炎症的產生從而保護細胞，此過程不影響細胞的存活。但是，如果RIPK1未被泛素化，TNF-α信號無法激活NF-κB通路，細胞就會最終走向死亡。RIPK1的泛素化水平可由不同的酶來調節，如泛素化修飾酶A20（ubiquitinmodifyingenzymeA20，TNFAIP3）、去泛素化酶Cezanne（OTUD78）、腫瘤抑制因子（cylindromatosis，CYLD）等。

A20和Cezanne均能去除RIPK1上K63連接的多聚泛素鏈，隨後由泛素化連接酶半胱天冬酶調節因子CARP2（ubiquitin ligase caspaseregulator 2，又稱RFFL）將RIPK1連接到K48連接的多聚泛素鏈上，並誘導其降解，以此來抑制TNF-α誘導NF-κB信號通路。在NF-κB上游有一類起著調節作用的蛋白激酶複合體IKK，它由3個蛋白亞基組成：IKKα、IKKβ、IKKγ（又稱NEMO）。其中，NEMO起著調節IKK複合體活性的作用。A20的C-端鋅指結構與M1連接的多聚泛素鏈結合，阻斷線性泛素鏈組裝複合物（linear ubiquitinchainassembly complex，LUBAC）和NEMO的結合，從而阻斷TNF-α誘導LUBAC對NF-κB的激活。簡而言之，A20和Cezanne通過去除RIPK1的泛素化而阻斷TNF-α激活NF-κB。此外，通常認為A20與系統性紅斑狼瘡的發病有密切聯繫，在狼瘡性腎炎患者的腎臟組織中，A20表達異常下調，而NF-κB異常活化引起持續性炎症，因此，使用藥物設法提高A20的表達或可成為治療狼瘡的突破點。

泛素化酶CYLD同樣能通過去除RIPK1的泛素鏈來阻斷TNF對NF-κB的激活。CYLD可以同時去除RIPK1上K63和M1連接的多聚泛素鏈，去泛素化的RIPK1與膜結合蛋白TNFR1結合位點分離開來。遊離的RIPK1結合細胞液中的TRADD、FADD、procaspase8、FLICE樣抑制性蛋白（FLICE-like inhibitoryprotein，FLIPL，又稱CFLAR）形成複合物Ⅱa。複合物Ⅱa裝配完成後，Caspase 8前體自動分解並活化，釋放活性Caspase 8，促進經典凋亡進程。目前，對CYLD的研究較少，主要集中於腫瘤和心血管疾病方向，缺乏自身免疫性疾病方向的研究。

1.2細胞凋亡的「執行官」：TNFR1 複合物Ⅱa、複合物Ⅱb

如前所述，當RIPK1未泛素化或被去泛素化時，脫離膜結合蛋白TNFR1結合位點， 與細胞液中的TRADD、FADD、pro-Caspase 8、FLIPL結合形成複合物Ⅱa，執行經典凋亡進程。當cIAP1和cIAP2下調或缺失時，RIPK1的泛素化過程受到抑制，這時RIPK1和其同源激酶RIPK3、pro-Caspase 8、FLIPL聚合形成複合物Ⅱb，再誘導凋亡，模式與複合物Ⅱa誘導凋亡的模式大體相同。複合物Ⅱb也被稱為壞死性凋亡小體（ripoptosome），RIP1是其主要成分。

複合物Ⅱb誘導的經典凋亡途徑僅在cIAP1和cIAP2缺失時發生， 而線粒體釋放SMAC（secondmitochondria-derivedactivator caspase，又稱DIABLO）可誘導cIAP1和cIAP2的降解。研究報道， 使用SMAC類似物與cIAP1和cIAP2的桿狀病毒IAP重複序列結合，導致其失去E3泛素連接酶的活性，進一步使cIAP1和cIAP2降解。有趣的是，SMAC蛋白模擬物導致的cIAP1和cIAP2降解同時也導致NIK（MAP3K14）的累積。其中，NIK是公認的非經典NF-κB通路的激動劑，當RIPK1未泛素化而TRAF、cIAP1、cIAP2降解時，會導致NIK的累積和IKKα的激活，由此誘導非經典NF-κB通路激活。非經典NF-κB通路激活後產生的TNF-α又能通過促進複合物Ⅱb的形成，加速細胞凋亡。

總之，RIPK1掌握著決定TNF-TNFR1的結合是激活NF-κB而繼續存活還是死亡的「大權」。如果RIPK1高度泛素化，則形成膜結合蛋白複合物Ⅰ，NF-κB被激活，細胞繼續存活。如果RIPK1未泛素化，則形成複合物Ⅱa和Ⅱb，活化Caspase家族其他成員，細胞則有條不紊地執行凋亡程序。

2腫瘤壞死因子α誘導壞死性凋亡

壞死性凋亡是一種新發現的細胞死亡方式，此過程不依賴於Caspase。發生壞死性凋亡的細胞具有壞死樣細胞死亡的形態學特點，細胞膜完整性缺失，不出現線粒體細胞色素釋放，但釋放細胞內容物，最終細胞死亡。FLIPL參與調控凋亡過程，而FLIP的另一亞型FLIPS參與調控壞死性凋亡。當RIPK1未泛素化但Caspase缺失或未激活時，RIPK1和RIPK3不能被FLIPL-pro-Caspase 8同源二聚體催化分解，細胞就會發生壞死性凋亡。雖然FLIPS也能和pro-Caspase 8形成二聚體，但因構型差異，FLIPS-pro-Caspase 8同源二聚體完全沒有催化活性，不能使RIPK1或RIPK3失活，所以，過表達FLIPS反而能促進RIPK1和RIPK3參與調控的細胞壞死。

2.1RIPK1和RIPK3：TNF-α誘導壞死性凋亡的重要元件

壞死性凋亡途徑要求RIPK1和RIPK3未被泛素化或被去泛素化。RIPK1和RIPK3都屬於RIP家族，但與RIPK1不同的是，RIPK3對於TNF激活NF-κB這一過程更為重要且必不可缺。含RIPK3的多蛋白複合物與RIPK1通過其RHIM域結合，在細胞質中形成澱粉樣蛋白斑塊，現被命名為「壞死小體」（necrosome）。

這些壞死小體的形成依賴於RIPK1和RIPK3的激酶活性和對Caspase的抑制，因為Caspase的蛋白分解功能會負性調節RIPK1和RIPK3的激酶活性，所以正常情況下二者處於平衡狀態。抑制RIPK1和RIPK3的激酶活性即可抑制細胞的壞死性凋亡，特異且強效的壞死性凋亡抑製劑Necrostatin-1（Nec-1）就是根據這一特性設計出來的。

2.2MLKL：TNF-α誘導壞死性凋亡的必需元件

MLKL（mixed lineage kinasedomain-like）是擁有激酶結構域但無激酶功能的「假激酶」，最近研究發現，敲除MLKL或使用MLKL通路的小分子抑製劑necrosulfonamide（NSA）均能阻斷TNF誘導的壞死性凋亡。小鼠體內敲除MLKL後，細胞依舊會凋亡，但不再出現壞死性凋亡，這一發現證明了MLKL在TNF信號通路中的重要性，同時也證明了凋亡與壞死性凋亡的通路並不完全重疊。

在壞死小體中，RIPK3的絲氨酸磷酸化對於招募MLKL至關重要，但MLKL對壞死小體穩定性的貢獻不大。另外，雖然MLKL的假激酶結構域能和ATP結合，但其並沒有真正的催化活性。MLKL只能作為RIPK3的磷酸化底物，再通過下游信號通路啟動壞死性凋亡。有趣的是，MLKL是目前發現的RIPK1和RIPK3與誘導壞死性凋亡相關的唯一底物。MLKL在細胞內的位置也是很重要的，在TNF誘導壞死性凋亡的早期，MLKL低聚物轉移到細胞膜上並打孔，帶正電荷的離子由此湧入，如Na+、K+、Ca2+等，拉開了TNF誘導的壞死性凋亡的序幕。多聚MLKL與膜脂磷脂醯肌醇和雙磷脂醯甘油結合，結合到細胞膜上，這是壞死性凋亡的關鍵步驟。不過，MLKL的下游分子還未挖掘完全，TNFR1調節的細胞死亡途徑還有很大的研究空間。

3靶向腫瘤壞死因子α治療自身免疫性疾病的相關進展

TNF-α在多種疾病進程中起著重要作用，包括類風濕性關節炎、炎症性腸病、感染性休克、強直性脊柱炎、系統性紅斑狼瘡（SLE）、銀屑病、多發性硬化症、呼吸系統疾病、血管炎及Ⅰ型糖尿病。因TNF-α相關信號通路十分複雜且在不同疾病中又有多重作用，現今靶向TNF-α的治療方案雖然有一部分取得了令人驕傲的成功，但還有很大的進步空間，需要不斷的探索與改進。

3.1腫瘤壞死因子α與多發性硬化症

很多研究報道多發性硬化患者活動性病變區TNF-α表達上調，但抑制病變區TNF-α表達反而會使病情惡化。在2012年，Gregory等就這一現象進行研究，發現多發性硬化患者體內TNFRSF1A發生了突變。TNFRSF1A本來是編碼TNFR1的基因，但當其rs1800693位點突變後，就會編碼出一種新型TNFR1，能將TNF隔離在細胞之外，從而阻斷TNF信號通路。

實驗性自身免疫性腦脊髓炎（experimentalautoimmuneencephalomyelitis，EAE）是多發性硬化的實驗動物模型，Brambilla等發現，小分子抑製劑XPro1595能特異性阻斷可溶性TNF（solTNF）信號傳遞，使用XPro1595能有效改善EAE，但用依那西普單抗同時阻斷跨膜TNF（tmTNF）和solTNF卻會使病情惡化。5年後，他們又發現TNFR2敲除小鼠體內大量microRNA下調，其中很多（如miR-7a）能夠參與調控少突膠質細胞分化或炎症，證明了TNFR2在髓鞘再生過程中的重要性，它促使少突膠質細胞開啟「修復模式」，在EAE損傷修復中起到重要作用。這一發現為靶向TNFR2的多發性硬化治療提供了參考。值得注意的是，TNFR2在不同細胞中的作用不同，甚至相反。2017年，Madsen等又指出，敲除小膠質細胞TNFR2會導致EAE早發，同時白血球滲入增多，T細胞活化，CNS髓鞘脫失；而敲除單核或巨噬細胞TNFR2則抑制EAE發病。小膠質細胞和巨噬細胞本質相似，僅所處位置不同，因而使用靶向TNFR2的治療方法還需格外考慮治療用藥的分布情況。

3.2腫瘤壞死因子α與系統性紅斑狼瘡

系統性紅斑狼瘡（SLE）患者血清中總炎症因子包括IL-17A、IP-10、bFGF、TNF-α、IL-6、IL-15、GMCSF、IL-1RA、IL-5、IL-12等均異常增多， 但不同細胞群分泌的TNF-α不盡相同。例如，由單核細胞或樹突狀巨噬細胞分泌的TNF-α與常人無異，但如果TLR4通路受到了刺激，活動性病變的SLE患者單核細胞內TNF-α表達水平大幅上調。最新研究發現，SLE患者血清中外泌體含量比正常人血清中的高，且比正常人分泌更多的IFN-α、TNF-α、IL-1β、IL-6等細胞因子。另外，一群能分泌TNF-α和IL-17的CD4-CD8-γδ T細胞卻在SLE患者血清中減少了，而其含量與SLE疾病活動指數評分（SLEDAI）呈負相關。

在SLE患者中，TNF-α像一把雙刃劍， 阻斷TNF-α通路能抑制TNF-α誘導的炎症，但與此同時也抑制了其免疫調節和抗凋亡的功能。阻斷TNF-α可能有助於緩解SLE，近幾年也有這方面的臨床試驗，但結果卻不太樂觀。Uppal等進行的臨床試驗中，使用TNF信號阻斷劑英夫利昔單抗（infliximab）的患者共9例，最終的結果是治療組患者病情明顯好轉，狼瘡活動指數（systemic lupuserythematosus disease activityindex，SLEDAI）明顯下降，但其中有4例因嚴重的輸液反應而提前退出實驗。TNF抑製劑已經應用於SLE並發關節炎或腎炎的患者並證實有效，然而有部分臨床試驗中出現一些不良反應而不得不終止這種治療方案。

3.3腫瘤壞死因子α與關節炎

TNF-α特異性抗體能阻斷TNF-α調控的信號通路，早在20多年前就已用於關節炎的治療。研究表明，抗TNF療法通過誘導Th17細胞以緩解滑膜增厚及血管增生，從而改善關節炎。由此提出一個可能，即從TNF與IL-17兩個方面同時入手，雙管齊下治療炎症。Fischer等證明了在小鼠模型中，TNF-α抗體與抑制IL-17有協同作用，聯合用藥治療關節炎效果更好，可惜的是，還未有臨床數據能驗證這一觀點。此外，TNF-α特異性抗體與tmTNF-α結合，可通過IL-2/STAT5信號通路誘導關節炎患者外周血單核細胞中Treg細胞增殖從而抑制炎症。

針對TNF-α和TNFR設計出的生物製劑層出不窮，不僅應用於各種類型的關節炎，還能用於治療銀屑病、強直性脊柱炎以及炎性腸病。不過，有臨床數據顯示，使用TNF抗體治療關節炎並發間質肺病患者時，效果並不理想。因此，在使用TNF特異性抗體時，還需要考慮患者之間的個體差異及藥物對其併發症可能產生的作用；同時也說明關節炎的精準治療勢在必行。

3.4腫瘤壞死因子α與炎症性腸病

免疫失調是炎性腸病（IBD）的主要特徵之一，機體內巨噬細胞、單核細胞以及T細胞均過多地分泌TNF-α。抗TNF療法不僅能阻斷促炎因子TNF-α，還能誘導巨噬細胞向M2型轉化，誘導抗炎因子分泌，從而治療IBD。目前用於治療IBD的生物製劑主要是單克隆抗體，尤其是抗TNF信號通路抗體，已被證明其確實能有效緩解癥狀、促進黏膜修復並預防疾病晚期某些併發症。

靶向TNF-α治療IBD已被證明能恢復T細胞穩態、抑制炎症並修復受損的腸黏膜，尤為重要的是，它能抑制潰瘍性結腸炎患者體內CD4+及CD8+T細胞的活化和增殖，並減少TNF和IL-17A的分泌。在使用TNF-α抗體治療克羅恩病時可能會誘發SLE，而且停葯後癥狀仍可持續8個月之久。還有研究稱，如果患者對此抗體藥物過敏，可使用靶向IL-12或IL-23的藥物代替。

4靶向腫瘤壞死因子α信號通路相關抗體和小分子藥物的研究進展

TNF-α對於炎症反應的促進和維持至關重要，不僅影響獲得性免疫系統中涉及的B細胞和T細胞，還能影響參與非特異性免疫反應的多種細胞形態。因而不難理解為什麼靶向TNF-α或TNFR的治療方案時有一些不良反應，比如誘發淋巴瘤和某些感染。此外，抑制TNF-α可能產生的不良反應大致包括狼瘡樣綜合征、糖尿病、誘導自身抗體、銀屑病、脫髓鞘病以及充血性心臟衰竭。

當前，較為有效的治療方案是用能直接和TNF或TNFR結合的生物製品（例如：使用單克隆抗體）阻斷TNF信號通路，從而治療炎症。目前為止，已有5種TNF-TNFR通路抑製劑被批准上市，分別為英夫利昔單抗、阿達木單抗（adalimumab）、戈利木單抗（golimumab）、賽妥珠單抗（certolizumab）、依那西普單抗（etanercept）。

此外，現已針對TNF-TNFR信號通路設計出了TNF信號通路下游的小分子抑製劑，抑制脾酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase，SYK）、JNK、p38等，這類小分子抑製劑已用於治療類風濕性關節炎並初顯成效。各種類型的JNK抑製劑已處於臨床試驗早期階段，比如磷酸二酯酶4（PDE4）這種酶，它對可溶性腫瘤壞死因子生成和釋放是至關重要的。最新一代PDE4抑製劑如羅氟司特和阿普斯特均有良好的治療效果和較少的不良反應，羅氟司特已用於治療慢性阻塞性肺病，而阿普斯特用於緩解銀屑病或銀屑病關節炎患者的炎症反應。除了TNF下游通路抑製劑，還有針對TNF三聚體形成及TNF和TNFR結合的抑製劑，比如PGRN。在小鼠關節炎模型中，使用PGRN或其衍生工程蛋白Atsttrin能減弱TNF誘導的炎症。此外，激活自身反應性T細胞常能誘發自身免疫疾病，如果能特異性活化這群自身反應性T細胞內的TNFR2通路，就可以在不傷害正常細胞的情況下使T細胞凋亡從而治療疾病。

5展望

自身免疫性疾病本身的發病原因和疾病發展機制常常不甚明確，又常伴隨著輕重不一的併發症，導致治療方法總是不盡如人意。因此，為了減少患者罹患併發症的風險，為了儘可能避免各種不良反應，就需要對自身免疫疾病進行全面而深入的探索，同時還需要努力尋求新的治療突破點和更有效的治療手段。TNF-α 及其受體和相關因子共同組成了一個相互作用網路，對TNF-α的深入研究，有助於了解TNF-α 信號網路在體內發揮作用的原理及其免疫調節功能，有助於開發TNF-α 相關自身免疫性疾病的新治療方法。至於如何避開信號網路中的樞紐部分，針對不同疾病的特徵異常節點設計藥物，甚至如何實現自身免疫性疾病的個體化治療，都值得進一步的發掘和探索。不過，對於這些新療法，應當在臨床上反覆驗證，以保證其安全性與有效性。

還需要注意的是，很多炎性疾病並不能僅依賴於某一種治療方法，未來的治療手段也必將走向多途徑、多靶點、多元化，而各種藥物或治療方法之間的配伍調和或許是未來研究的重點與難點。

關於我們

感謝您閱讀《藥學進展》微信平台原創好文，也歡迎各位讀者轉載、引用。本文選自《藥學進展》2017年第12期。

《藥學進展》雜誌, 由中國藥科大學和中國藥學會共同主辦、國家教育部主管，月刊，80頁，全彩印刷。刊物以反映藥學科研領域的新方法、新成果、新進展、新趨勢為宗旨，以綜述、評述、行業發展報告為特色，以藥學學科進展、技術進展、新葯研發各環節技術信息為重點，是一本專註於醫藥科技前沿與產業動態的專業媒體。

《藥學進展》注重內容策劃，加強組稿約稿，深度挖掘、分析藥學信息資源，在藥學學科進展、科研思路方法、靶點機制探討、新葯研發報告、臨床用藥分析、國際醫藥前沿等方面初具特色；特別是醫藥信息內容以科學前沿與國家戰略需求相結合，更加突出前瞻性、權威性、時效性、新穎性、系統性、實用性。根據最新統計數據，刊物篇均下載率連續三年蟬聯我國醫藥期刊榜首，複合影響因子0.760，具有較高的影響力。

《藥學進展》編委會由國家重大專項化學葯總師陳凱先院士擔任主編，編委由新葯研發技術鏈政府監管部門、高校科研院所、製藥企業、臨床醫院、CRO、金融資本及知識產權相關機構百餘位極具影響力的專家組成。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！