有望超越PD-1/L1抑製劑的新型腫瘤免疫藥物，Y-traps

PD-1/L1等檢查點抑製劑從轟動式的出現到逐漸改變腫瘤治療方式，展現了腫瘤免疫藥物的強大力量。隨著各公司相關藥物研發已進入白熱化，研究的重點也從尚有一些治療缺陷的第一代治療方法轉向如何進一步提高其療效和持久性。近日，約翰·霍普金斯(Johns Hopkins)大學的一個研究小組開發了一種新型腫瘤免疫藥物Y-Traps，通過更有效的調動免疫系統，獲得比現有免疫檢查點抑製劑更優的腫瘤治療效果。相關研究發表在最近一期的《Nature Communications》上。

目前的腫瘤免疫藥物主要通過抗體與免疫抑制分子如PD-1/PD-L1或CTLA-4結合，從而調動免疫系統進攻腫瘤細胞。其中的關鍵阻礙是調控T細胞(Tregs)的產生抑制了針對腫瘤細胞的免疫反應，而調控T細胞又受轉化生長因子-β(TGF-β)的影響。

該研究小組由Atul Bedi教授領導，他們與擅長人工智慧(AI)和機器學習的公司Insilico Medicine合作，利用該公司的軟體進行了大量的路徑探索研究。結果發現TGF-β信號通路的激活與生物標誌物FOXP3的出現有關，並最終導致Tregs的產生。基於此，Bedi教授的團隊開發了一種「抗體/配體分叉式」的設計，稱為Y-trap。它包括一端的CTLA-4或PD-1抗體和另一端TGF-β的 「陷阱」——Trap結構(圖一)，該設計既能發揮免疫治療作用，又能調控TGF-β降低Tregs的產生，增加藥效且降低耐藥性。

圖一 新型腫瘤免疫藥物Y-traps的形象圖(圖片來自參考文章2)

「Y-trap不僅能夠抑制CTLA-4或者PD-1的作用，還能破壞TGF-β的反饋迴路，使得腫瘤細胞不再誘導產生和保持Tregs」，Bedi教授說道。「通過結合AI和機器學習，你可以利用不同的反饋效果來預測哪種Y-traps更適用於患者，更進步一說，Y-trap能夠實現個體化醫療，而不是單純依靠生物標誌物來確定適用於某一群體」。

目前的研究仍然處於臨床前階段，研究人員使用老鼠模型來研究該腫瘤免疫療法的藥效。通常來說老鼠的腫瘤模型能夠取得長期藥效是很罕見的，但是通過使用AI結合藥物設計，研究人員找到了抗體/配體的絕佳結構。他們稱動物數據表明Y-traps的藥效優於Roche的PD-L1抑製劑Tecentriq和Pfizer/Merck的Bavencio，效果和預後提升超過20%。

Bedi教授研究Y-traps已經有6年多了，剛開始受NIH的項目基金支持，隨後他基於這一抗體/配體traps技術打造的平台建立了一家名為Y-Trap的公司。公司目前正引入種子基金來完善框架，未來將通過風投基金來創建成熟的生物技術平台，通過選擇合作夥伴將技術應用於其他像傳染病和衰老等疾病領域。

隨著第一代免疫檢查點抑製劑藥物陸續進入市場，後來者的生存空間正逐漸被壓縮。如果想在市場佔有一席之地，就要想辦法使產品具有獨特的創新。對此，Bedi教授充滿信心，他認為Y-traps療法一定會在未來腫瘤免疫治療中扮演重要的角色。

參考文章：

1. Bifunctional immune checkpoint-targeted antibodyligand traps that simultaneously disable TGFβ enhance the efficacy of cancer immunotherapy, Nature Communications.

2. Researchers develop new technology platform for cancer immunotherapy, EndPoints

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