中樞神經幹細胞與再生醫學之神經幹細胞治療神經退行性疾病

來源：《現代幹細胞與再生醫學》龐希寧 徐國彤 付小兵

編輯：中科政興

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用神經幹細胞來治療神經退行性疾病、脊髓損傷、腦卒中的研究已經有幾十年的時間了,在臨床前研究和臨床治療的初步效果來看,神經幹細胞無疑對治療例如退行性神經損傷是最好的辦法。經過不懈的努力目前已經克服了很多障礙,移植排斥顯然是一個最大的問題。雖然在動物實驗中使用異體、異種移植方法沒有見到明顯的排斥反應。但對於人體的應用顯然還需慎重。理論上幹細胞具有多能性,可以分化成多種類型細胞,但在研究幹細胞分化潛能的實驗中發現,它們最終分化形成的細胞類型也很有限。自體移植似乎是最安全的途徑。但是神經幹細胞數量充裕的位置往往難以取材,會造成嚴重的後遺症。所以,有必要去尋找有無其他辦法來獲得神經幹細胞。

神經幹細胞治療帕金森病

帕金森病(Parkinson disease,PD)是臨床最常見的中樞神經系統退行性疾病( neurodegenerative diseases),神經幹細胞的發現及其臨床應用為帕金森病患者的治療帶來嶄新階段。有研究者將8~9周人胚分離出的多巴胺能前體細胞植入PD患者的一側紋狀體中,發現這些神經元不僅能在人腦中存活下來,而且使患者腦內的多巴胺水平明顯提高,進而緩解了患者的震顫癥狀。

帕金森病的基礎治療方法如下:服用左旋多巴以增加仍有活性的多巴胺神經元輸出的多巴胺。左旋多巴服用後能轉化為多巴胺補充死亡的細胞停止輸出的多巴胺。蒼白球切開術。對於能興奮蒼白球的丘腦下核進行抑制性電刺激。上述治療能逆轉該病的運動不能、運動遲緩及肌僵直,但是對震顫無效,並且不能減緩疾病的進程。

移植多巴胺能細胞的一個選擇是移植抑制蒼白球活性的細胞。紋狀體內抑制蒼白球活性的細胞是紋狀體中間神經節突內的胎兒前體細胞所生成的小的多棘GABA能神經元。當這種細胞移植到6-OHDA大鼠紋狀體中,會分化成抑制性GABA能神經元,改善大鼠的運動行為。

一些幹細胞來源的神經細胞治療已經用於帕金森病的動物模型,但是移植的目的是進行細胞替代,從而形成多巴胺能神經元,但是要注意的是其中幾個細胞類型不通過多巴胺能細胞替代,如間充質幹細胞。當然,從動物實驗結果來看,這種細胞治療方法也會對帕金森病產生一定療效。但是,能否產生長期的療效和最終能否用於臨床,還有待進一步研究驗證。從臨床應用角度出發,任何一種多巴胺細胞替代移植治療方法,都要考慮到:這種移植細胞是否安全、穩定性如何;能否分化成多巴胺能神經元。

神經幹細胞治療肌肉萎縮側索硬化

肌萎縮側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一種以脊髓運動神經元大量死亡為特點的進行性的、致命的疾病。90%的病例是散發的,病因不明。另外10%具有家族遺傳性,但這些家族遺傳病例與散發病例有著相似的臨床形式。家族性AIS與幾種基因的突變有關,包括FUS、TDP43和ELP3,其中ELP3基因編碼的RNA和DNA結合蛋白,與DNA的修復,RNA剪接、轉錄和mRNA運輸有關。另外有兩種突變蛋白VAPB(突觸泡蛋白相關蛋白B)和視神經蛋白(OPN)與ALS的發生相關。VAPB的氨基末端是分裂的,正常狀態下分泌為Eph受體的配體,但是這個域內的一個點突變,影響了蛋白質的分泌,並且蛋白聚集成為內容物。正常情況下,OPTN可以抑制核轉錄因子kB的活性。

將幹細胞移植進脊髓,對C93A突變小鼠有積極效果。據報道,人臍帶血幹細胞可以延緩這些小鼠ALS的進展。這些細胞在移植後可以向神經退化出遷移,並能表達出神經元和膠質細胞的標誌物,提示了它們能轉分化成神經元。但是,只有少數注射的細胞能表達神經元標誌物,它的主要效果依賴於它們對宿主細胞的神經保護性旁分泌作用。

有報道提出,將人神經元細胞系的神經元注射到C93A突變小鼠的脊髓前角,可以推遲運動神經元功能障礙的發生,延長小鼠的平均生存周期。這種注射細胞的作用機制尚不清楚,可以是通過替換死亡的神經元,或通過旁分泌因子對神經的保護作用,或者兩方面作用同時存在。將人胎兒脊髓NSC移植到G93A大鼠的腰段脊髓,移植細胞可以分化成神經元,與宿主細胞之間形成突觸連接,同時還能分泌GDNF和BDNF,延遲了疾病的發生和發展,生命周期也延長了10天以上。

臨床中也有一些針對ALS的細胞移植試驗。在細胞治療的I期臨床試驗中,一部分患者接受了自體外周血幹細胞和骨髓細胞的移植。這些試驗顯示了細胞移植的副作用較少,而且可逆轉。在骨髓移植試驗中,有4/7的患者肌力減弱的進展被減緩,有2/7的患者感覺到肌力輕度增加。

神經幹細胞治療阿爾茨海默病

阿爾茨海默病(alzheimer disease,AD)是在1906年首次由德國精神病學家和神經發病學家AlzheimerAlois發現,並以其名字命名的老年痴呆,是一種慢性神經退行性疾病。研究發現AD導致持續的神經元損失,主要病變部位在嗅皮層和海馬,但也損及其他結構如:杏仁核、Meynert基底核、嗅球。在早期可出現神經突觸結構破壞和軸突損傷。另外炎症反應在AD發展過程中一直受到關注,通過釋放炎性因子,激活小膠質細胞和星形膠質細胞,進一步引起神經元損傷。神經退行性損傷導致認知功能出現障礙,並逐漸加重至痴呆狀態。除了軸突損傷和突觸結構的破壞,還有兩種變性也可作為AD的標誌性病變,老年斑和神經纖維纏結,主要在皮層和海馬部位。神經元纖維纏結是引1發AD的主要病理學變化之一。神經元纖維纏結不是特異性改變,它們也可見於其他神經系統變性中。

神經幹細胞治療神經退行性疾病的前景

我們需要人體模型來更深入地了解如何治療神經退行性疾病。這種模型來源於對神經退行性疾病患者體細胞生成的iPSC衍生物的體外研究。目前,人們已經獲得了帕金森病和ALS的iPSC。突變LRRK2iPSC衍生的多巴胺神經元可以增加關鍵氧化應激反應基因和a-突觸核蛋白的表達,同時,可以加強對應激劑的敏感性,而應激劑能引起caspase-3驅動的細胞凋亡,提示了細胞應激反應通路可以作為一個治療靶點。

這種方法現已於全球範圍開放,用於比較突變細胞和正常細胞之間的內在區別,以及這種細胞和其他種類細胞或環境因子之間的相互作用,從而為疾病的發展和進展的細節提供證據。比較這種細胞和突變小鼠模型的細胞,可以探索兩種細胞之間的區別。

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