商慧芳：罕見病的探索之路，我們永不停步

編者按

在2018年2月28日——第十一屆國際罕見病日到來之際，罕見病發展中心（CORD）作為國際罕見病日中國區官方合作夥伴，特別推出罕見病日專稿系列。這些文章的作者有醫學專家、醫藥企業負責人、基因檢測公司、患者組織等利益相關方，通過這些專家老師各自獨特的視角，帶我們走進「罕見的世界」。

商慧芳

四川大學華西醫院神經內科副主任，教授，博士生導師，四川省學術技術帶頭人。任國際帕金森和運動障礙協會亞太地區執行委員會委員，教育委員會主席；中華醫學會神經病學分會肌萎縮側索硬化協作組副組長，中國研究型醫院學會罕見病分會副主任委員，中華醫學會神經病學分會帕金森和運動障礙病學組委員。長期致力於神經變性疾病（帕金森病、運動神經元病等）、神經遺傳病及運動障礙病的遺傳學、發病機制、診斷和治療的研究。

罕見病，顧名思義，是指相對於常見病來講發病率非常低的疾病。儘管不同國家對罕見病的定義各有不同，美國、日本分別將全國患病人數少於20萬和5萬的病種定義為罕見病。全球層面目前尚無統一的罕見病定義。國際確認的罕見病有七千多種，約佔人類疾病的10%。在中國由於人口基數大，罕見病患者其實「並不罕見」，估計有近2000萬，已成為不容忽視的社會問題。

在罕見病中神經系統的病種最多，包括運動神經元病、青年帕金森病、亨廷頓舞蹈症、肝豆狀核變性、肌張力障礙、遺傳性痙攣性截癱、重症肌無力、多系統萎縮、脊髓小腦共濟失調、特發性震顫、腦小血管病、線粒體疾病、遺傳性周圍神經病、肌營養不良等多種疾病，涉及神經病學的各個亞專業。也許普通人對於這些過於專業並且繁瑣複雜的疾病名稱也許有些晦澀生疏，但是由於近年來的科普，比如風靡全球的「冰桶挑戰」，讓大眾逐漸對於「漸凍人」等等罕見病有了認識。

但是，你可能不知道的是這些讓人倍感心疼的名字背後，卻是一個個堅強的生命在孤獨地承受著病痛的折磨。

由於罕見病的臨床表現複雜，檢查手段的限制，診斷率低，國內缺少許多神經系統罕見病的發病率及臨床轉歸等基本數據，多依賴於國外的經驗，診治現狀亟待提高。雖然大多數罕見病無有效治療方法，然而也有不少神經系統的罕見病使用針對性的對症治療措施，能讓患者的疾病癥狀消失，重回健康人生，這對於患者而言無疑是人生一重大轉折。這種治療就好比找到了一把鑰匙，打開了一扇緊鎖的大門。因此對於這類疾病的識別至關重要。

從2002年開始，我開始踏上神經系統罕見病的研究之路。給我的印象最深的是那年在瑞士伯爾尼大學學習期間，第一次接觸到神經科的一種罕見病，即一種特殊類型的肌張力障礙患者（兒童早發全身扭轉型肌張力障礙，由DYT1基因變異造成）。

這類患者由於肢體和軀幹的肌張力障礙癥狀造成嚴重的畸形和生活不能自理，一般20歲之前就嚴重殘疾。然而這類患者經過一種特殊的手術治療（即腦深部刺激術）後，患者的癥狀竟奇蹟般的消失了，恢復了正常的生活能力。還有一類兒童期或青少年發病的肌張力障礙患者，給予小劑量左旋多巴治療後患者的臨床癥狀也可以奇蹟般的恢復，這種疾病稱之為「多巴反應性肌張力障礙」。這些罕見病神奇的治療效果，激發了我在罕見病領域的臨床診治和研究的興趣。

回國後，我一直致力於罕見病的臨床和基礎研究。在有著「天府之國」美稱的四川成都，在中國西部最大的醫院華西醫院，我們針對中國肌張力障礙患者建立了疾病資料庫，篩查了中國肌張力障礙患者DYT1基因變異，發現中國肌張力障礙患者DYT1基因變異率極低，與歐美人群有很大差異。

儘管DYT1基因變異率低，我們根據基因檢測的結果提出對DYT1基因變異的全身型肌張力障礙患者進行了腦深部刺激術，這幾例本已嚴重致殘的青少年患者的臨床癥狀完全消失，基本痊癒，重新開啟了完全不一樣的人生。此外，臨床診療過程中，即使就診時已明顯殘疾的患者，仍注意仔細搜尋線索，儘力確保不漏診多巴反應性肌張力障礙。這些年來，有各種各樣癥狀的多巴反應性肌張力障礙患者得到了正確診斷，使用小劑量的左旋多巴就能使患者恢復正常，享有了同齡人一樣的正常生活。

印象最深的一位女患者由於家庭經濟困難，一直未到大醫院就診過，來就診時是22歲，已經完全卧床不能行走4-5年了，是由家人抬來就診的。這個患者經過給予小劑量左旋多巴治療後癥狀完全消失，生活從此不用別人照顧，也結婚生子。

最小的一個患者是8個月就得到了診斷，用藥治療後完全沒有癥狀，現在4歲多了，跟正常的同齡兒童一樣無憂無慮的生活。看著他們走出疾病的夢魘，重新沐浴在明媚的陽光下，我更加堅信罕見病也並不都是令人絕望的疾病，通過精準診斷和精準治療，我們有能力讓患者回歸正常。

對於目前尚無有效治療方法的嚴重致殘性的遺傳性罕見病，如能做出早期診斷，進行遺傳諮詢、產前診斷，可避免出生缺陷，從而提高全民健康，也具有重要意義。如大家並不陌生的亨廷頓舞蹈病，是一種由IT15基因突變所致的常染色體顯性遺傳的神經系統疾病，一般中年起病，以不自主運動（主要是舞蹈症）、認知損害和精神癥狀為主要臨床表現，進行性加重，致殘性極高。

由於種族特異性，這種疾病在亞洲人群的發病率低，而我國很多患者並未得到正確診斷和諮詢。因此，為了了解我國亨廷頓病的現狀，我們建立了中國亨廷頓病協作網，定期培訓中國的醫生能對疾病做出正確診斷和疾病量表的定量評估；也對這些確診的患者的子女的婚育提供了諮詢幫助，聯合產前診斷中心為他們進行產前診斷，避免了缺陷患兒的出生，幫助了患者的家庭。

另一個神經系統的嚴重致殘性疾病「杜興氏肌營養不良（DMD）」，是X-連鎖顯性遺傳性疾病，患兒起病年齡早，3歲左右開始發病，進行性四肢無力伴肌肉萎縮，一般20歲前去世。母親看似正常，然而是致病基因攜帶者，由母親傳遞給患兒。在臨床中看到很多前來諮詢的患兒家長，他們還是渴望有一個健康的孩子，然而對這個疾病他們並不了解。通過詳細的解釋，讓他們認識到這是一個遺傳性疾病，如果已知孕育的是女孩，並不會發病，只可能是異常基因的攜帶者，因此母親也不需要進行產前診斷了。然而目前尚未懷孕，如果知道母親是攜帶者，可以產前診斷，避免出生缺陷患兒的發生。因此，對於遺傳性罕見病患者不應恐懼和自卑，應坦然面對，這樣才能優生優育。

即使目前尚無有效治療方法的嚴重致殘性罕見病，我們也應該充滿信心，只有積極探索，才能發現病因，最終找到解決治療疾病的方法。利用華西醫院服務西南的豐富醫療資源優勢，經過十餘年的積累，我們建立了神經內科多種罕見病資料庫。

以肌萎縮側索硬化（ALS）為例，該病國外發病率為4-6/10萬，目前已經註冊2000餘例患者，通過規範化建設的資料庫開展了一系列高質量的研究，系統分析了中國ALS患者的致病基因和風險基因等遺傳學特徵，發現中國ALS患者的遺傳學特徵不同與歐美人群，如高加索人群中即使散髮型ALS患者的C9orf72基因變異可高達20-30%，而中國ALS患者的突變率不到1%。

當今是精準醫學時代，基因治療給很多難治性遺傳性疾病帶來了曙光。最近，美國FDA批准了基於基因治療策略的Spinraza（反義寡核苷酸，ASO）治療脊肌萎縮症（SMA），採用這種治療的患兒臨床癥狀均未進展到嚴重程度。國外正在開展針對C9orf72基因突變的動物研究，因此尋找中國ALS患者自身的遺傳特徵極其重要，如果能找到中國人群ALS患者的遺傳特徵，將來就有望為這類患者開展基因修飾治療。

雖然許多罕見病尚無有效的治療方法，臨床經驗的總結，對於我們掌握疾病的發展規律也非常重要。因此我們通過總結西南地區ALS患者的主要死亡原因發現營養障礙是繼肺部感染後的第二死因，該比例遠高於西方國家，這一研究發現指導了我們的臨床實踐，在針對晚期ALS的診療計劃中，注重多學科合作，加強了營養支持的治療建議（如胃造瘺），從而延長了患者的生存期。

通過大樣本臨床資料庫，我們構建了ALS預測長生存期的nomogram模型，有針對性指導ALS患者個體化治療策略的選擇。有時採取看似簡單的對症治療，卻對提高患者的生活質量極其重要。如吞咽困難起病的ALS患者，行走和上肢運動完全正常，由於不停的流涎，導致患者不願出門。而只需要用小劑量的藥物減少口腔分泌液的產生，就能幫助患者解除這種社交尷尬。

通過對中國ALS患者疾病特徵、生物標記物、發病機制進行研究，我們發表了一系列的SCI論文，讓國外同行也了解了中國ALS的疾病特徵，得到了國際和國內同行的認可，為更深入的研究這些罕見病的病理生理機制，開發新的治療靶點，打下了良好的基礎。

有時因為各種各樣的原因，罕見病患者不願意就診，不願意讓他人知道自己所患的是遺傳性疾病，造成了家庭中不幸的下一代的出生。我們堅持定期開展多種罕見疾病（如ALS、亨廷頓病、肌張力障礙）的患者教育，指導患者及家屬的正確認知疾病和樹立科學的治療觀念，深切地去了解和理解每一個患者家庭的實際需求，減輕了他們對疾病的恐懼，避免了患者花費不必要的金錢在不應該的治療上，幫助患者及家屬樹立信心。

罕見病因其「罕見」，公眾認識不足，而媒體的介入和宣傳也發揮出巨大作用，比如，2014年盛夏席捲全球的「冰桶挑戰」，讓公眾認識了一個特殊的群體——「漸凍症」（ALS），通過公眾的認識，社會的捐助，讓這一疾病的研究進入了一個新的高潮。

目前，國家和社會對於罕見病的關注度還遠遠不夠，對罕見病的研究、治療還處於初始階段，大部分罕見病患者從癥狀開始出現至確診耗時很長，不能得到及時有效的治療；患者病情通常比較嚴重甚至非常嚴重,呈慢性進展，且多是致死性疾病，相關的藥品研發起步晚。正如那首歌中所唱「願是你心中燈塔的守候，我一直會在你左右」，希望通過我們的努力能夠讓每位罕見病患者都能尋找到屬於自己的彩虹，為中國健康貢獻自己的力量，為世界健康貢獻中國元素。

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