基礎研究經費遭剃頭 美國新葯如何龍抬頭？
政府支持的基礎研究對新葯研發究竟有多大貢獻和影響？國家健康研究院NIH七年上千億美元直接或間接促成了210種新葯誕生。
基礎研究對新葯研發和生物醫藥產業化的影響以前很少有量化的統計研究。雖然不少人會認為基礎研究往往是理論到理論，最多是發些論文,滿足科學家的好奇心，大多數沒什麼真正的價值,更極端的會說許多研究經費是在浪費納稅人的錢。
連精通商業交易的總統特朗普也抱怨美國的健康研究所，NIH經費太多。說到做到，他的白宮內閣在減稅和增加其他開支時很快拿NIH開刀。
已經提出的第一份2018年度預算就提出要削減這個最大的健康研究機構20%的經費。
（特朗普要裁減衛生部預算16.2%，健康研究院20%。網路照片）
這讓科技界許多人擔心會對美國保持科技創新領先和生物科技核心競爭力有重創.
也許正是這種擔心，有心人事先就做了系統研究分析, 並得出結論 – 基礎研究對生物醫藥產業化影響非常之大. 這份研究最近剛發表在美國國家科學院院報上。
該研究強調NIH國立衛生研究院在生物製藥研究中的確發揮的非常重要的(基礎)作用。
該研究指出，從2010年至2016年FDA批准的210個新葯中，每一個成果(新葯)都可以將原創性初始研究資源歸結到由美國國立衛生研究院NIH資助的工作。
公共環境及資助對於first-in-class原創性開發尤為重要，因為基礎研究在科學探索和理解所涉及的藥物靶向方面發揮了極為重要的作用。
這項研究是由位於波士頓附近的賓利大學(Bentley)的一個研究小組完成的，作者包括Ekaterina Galkina Cleary博士 和Jennifer Beierlein 博士.
兩位研究者們通過許多統計數據表明，在獲得首批新化合物（NMEs），特別是使用有針對性的藥物發現方法（包括重組生物製劑以及靶向機理）用於發現NMEs新葯之前，需要進行大規模的公共部門投資和重要領域的基礎研究。
這方面的投資的規模可以通過與2010-2016年批准的首批NMEs及其分子靶標相關的成本進行估算。這些研究統計的數據表明，政府部門(主要通過NIH) 對從2010年至2016年批准的每種全新藥物的研究平均投入高達8.39億美元。
其中，89％的成本與藥物的靶向或機理研究成本相關，11％的成本與首創（First-in-class）藥物合成及優化相關,或與化合物或後續合成及優化相關。
總體而言，這一分析表明，2000-2016年美國NIH預算撥款(超過2000多億)中多達20％的費用直接或間接地用於這期間批准的新葯研發。
NIH資助的最主要資助類別是R01，基金資助(Grant) 。這是支持與健康有關的研究專項. 迄今為止資助科學的最常見的一種Grant撥款，用於支持2010年至2016年期間批准的210種新葯。該機構批准資助了近119,000項研究。
過去七年所批准的這些新葯,或多或少,直接間接都得到過R01及其他專項經費撥款支持。
（R01的提交數量和授予的比較。網路照片）
該文作者強調，他們把這項研究範圍特意擴大到藥物靶向研究上，而不是僅僅覆蓋有商業前景的藥物發明相關的專利上。 因為傳統的研究往往沒把這部分的研究開發計入新葯研發總開支內，而當今世界，精準醫療與藥物靶向及診斷都有密切相關。
按照美國現行法規,美國國立衛生研究院不可能從任何由該機構資助的科研成果轉化上獲得生物製藥公司給與的任何返利或提成。
這份研究報告的發表正當時。因為自從特朗普入主白宮之後,一直對美國國立衛生研究院的龐大的研究經費預算「看不順眼」。
他的內閣已經提出要在未來幾年削減20%的研究經費,以便支持軍事開支,建造墨西哥邊境牆及其他優先事項。
但美國白宮的預算遭到國會兩黨議員們的強烈抵制，多數議員都反對NIH經費裁減。現在特朗普將提交了新的預算，他仍然在呼籲立法者控制NIH研究院花費不菲的經費，所以,如何繼續爭取NIH的研究經費不被削減, 國會將有很多辯論.科技界和產業界會有強有力的遊說,究竟最後會是什麼樣的結局還很難說.
鑒於美國政府經費很有限,特朗普又特別想擴大國防軍事開支和興建耗資巨大的墨西哥邊境牆,NIH的經費可能難免要被削減部分。
畢竟，過去三年, NIH已經連續得到20億美元的額外費用增加。在2019年，其研究經費就將達到361億美元，堪比一個小國的一年的整個財政收入。
NIH資金被削減時，結果可能很簡單：更少的科學家致力於原創性研究
美國NIH的研究經費Grant申請的競爭已經非常激烈。過去十年來，雖然它的資金基本是穩中有漲。但與此同時，研究成本不斷增加，並且不斷增長的博士庫正在爭奪相對較少的經費支持。
考慮一下2000年，超過30％的NIH資助申請獲得批准。今天它接近17％的申請者才得到資助。這是很簡單的數學。很瘋狂的資助經費削減：資金越少，獲得資助的項目就越少,巧婦難為無米之炊。許多科學家不得不改行或離開美國. 。
根據對美國科學促進會預算問題的分析, Matt Hourihan說法，當NIH的預算削減5％時，他們不得不削減約700份個人的研究資助。 2018年，特朗普提議要削減NIH大約58億美元的經費。 Hourihan說，可能會導致少則幾千個或更多的研究者得不到經費資助。
這些削減的影響還波及外部。許多研究人員依靠來自美國國立衛生研究院或國家科學基金會的聯邦資助 - 不僅僅是資助他們的項目，而且還要支付他們的工資。聯邦政府資助該國大約60％的科學研究。當它變得不那麼慷慨時，新畢業的博士和博士後開始他們的事業的機會就會減少。
正如「美國科學院學報」2014年的一篇文章所說：「目前的系統處於永久不均衡狀態，因為它不可避免地會產生越來越多的科學家爭奪有限的研究資源和就業機會。」這是在奧巴馬執政時寫的。現在，這些政府經費和資源可以進一步受到限制，這對科學家和基礎研究而言是很不幸的。
沒有基礎研究就沒有可轉化成臨床應用的成果.
倫敦腫瘤研究院院長Paul Workman教授曾經發文解釋基礎研究的重要性.他說, 必須先理解機理,然後才有可能轉化應用. 從DNA雙螺旋到基因再到全基因組序列,從許多重大機理髮現,平台工具的發明和應用,才造就了今天的許多藥物,疫苗,診斷試劑和醫療器械。
現代精準醫療診治的幾乎所有創新產品,都離不開基礎研究。
沒有特定的受體,靶向,體內信號調控通路的解析,怎麼可能有相應的活性化合物和生物大分子,抗體,酶製劑藥物可被發現和合成並應用於臨床。
當今的基因治療,基因編輯,單抗,小RNA干擾,反義核酸藥物,細胞腫瘤免疫,器官移植,液體活組織檢查以及治療和診斷各種疾病的產品和醫療服務, 無不涉及最原初的基礎研究和創新探索.即使是大型醫療診斷和治療設備,也都與現代科技的發展及基礎研究有密切關聯。
重視基礎研究,在研究經費和人才培養投入越多,轉化醫學的成果就越多產業發展就越領先.這是有大量事實和統計數據可以證實的。
案例研究：格列衛的發現和基礎研究貢獻
起源
科學突破常常是在其他人的工作基礎上漸進式進步的偶然融合。伊馬替尼是由基礎研究中的小而重要的發現所支持的數十年的研究成果。
（格列衛伊馬替尼的結構）
首先在 1960年，賓夕法尼亞大學的Peter Nowell博士和費城福克斯蔡斯癌症中心的David Hungerford博士報道發現了CML患者骨髓細胞中有異常短的染色體。這個微小的染色體很快被稱為「費城染色體」，它的發現以它起源的城市命名，但其在CML中的起源和作用在當時仍然是一個謎。
在20世紀60年代初期，遺傳研究還處於初級階段。尚未發明用於分析DNA和鑒定單個基因的實驗室工具和技術。根據Nowell博士的說法，當時需要準確計數從腫瘤材料中分離出來的染色體是十分困難的，更不用說如何從另一個染色體中分辨出一條染色體。
融合基因的發現
易位的說明，即來自兩個不同染色體的碎片交換位置並創建變化的染色體。對於CML，9號染色體的一部分取代22號染色體的一部分併產生"費城染色體" CML是由一種染色體易位引起的，該易位產生單一突變，即BCR-ABL融合基因或費城染色體。
直到20世紀70年代，研究人員才知道費城染色體是如何形成的。 1973年，芝加哥大學的Janet Rowley博士利用新的DNA染色技術發現22號染色體和9號染色體交換了DNA位。這種現象稱為染色體易位 - 當一條染色體脫落並附著於另一條染色體時，或者當來自兩個不同染色體的碎片交換位置時。移位將被證明在其他形式的癌症中也起到關鍵作用。
在20世紀80年代，當時是NCI的科學家，現在洛杉磯兒童醫院的Nora Heisterkamp醫學博士和她的同事們發現易位導致兩種基因融合，產生了一種稱為BCR-ABL的新基因。
(BCR-ABL基因和CML）
1986年，加州大學洛杉磯分校的Owen Witte和他的同事發現，這種融合基因導致身體產生一種異常活躍的叫做酪氨酸激酶的酶，激活白細胞不受控制的細胞生長。
作為這些發現的結果，研究人員有了將這些研究轉化成治療藥物的目標。他們考慮到,如果這種高活性的酶可以被抑制，CML可能是可治療甚至控制或治癒的。但是這個想法仍然需要進行測試。
俄勒岡健康與科學大學霍華德休斯醫學研究所布賴恩J.德魯克博士，醫學博士
NCI資助的研究人員Brian J. Druker確定了STI571，這種化合物後來被稱為Gleevec-一種具有里程碑意義的癌症藥物。
此時，俄勒岡健康與科學大學的布賴恩-德魯克博士已經在研究酪氨酸激酶作為精確瞄準治療的可能靶點，他將CML作為一項有前途的疾病來研究。儘管CML相對不常見 - 每年大約有5000名美國人 - 其原因似乎相對簡單。 CML不是一系列基因突變的結果，而是由導致單一突變的一種染色體易位引起的：最終形成BCR-ABL融合基因。
1993年，當時的歐洲製藥公司Ciba-Geigy（現在與山德士合併後的諾華）擔任藥物發現小組的Nicholas Lydon博士向德魯克教授求助，他的願景是開發一種能夠關閉導致癌症的酪氨酸激酶的藥物。
由於CML患者具有單一的突變，這些研究人員針對這種疾病，開始篩選由Lydon博士實驗室開發合成的化合物。最終，德魯克博士發現了一種叫做STI571的化合物，它比其他化合物更有效。這種化合物最終被稱為伊馬替尼，(即格列衛) 每次都會殺死培養皿中的每個CML細胞。
將發現轉化為臨床應用
經費支持和研究人員的努力讓格列衛順利誕生,為慢淋白血病患者帶來了新的希望。
當伊馬替尼完成所有臨床前IND研究,進入到臨床試驗後,該藥物的抗癌表現令人驚嘆。在1998年開始的第一次人體試驗中，這種藥物能夠在每天服用至少300mg的所有31名受試患者中恢復到正常血液計數。在隨後的人體試驗中，當癌症緩慢生長時，約95％的CML初始階段患者的血細胞計數恢復正常。對於CML更為後期的患者，結果同樣是令人印象深刻，如果不那麼顯著的話。
（格列衛批准治療CML）
在伊馬替尼引入靶向治療之前，一旦確診CML就等同於判患者死刑。現在，大多數CML病例都可以得到控制，研究人員還開發出新的藥物來抵抗藥物產生耐藥性。 2011年的一項研究得出結論，伊馬替尼治療2年後病情完全緩解的CML患者的預期壽命與從未患過該疾病的患者幾乎沒多大差別。
伊馬替尼開創了一個成功靶向治療的新時代，這種新葯的誕生結束了嚴重副作用的治療，這些副作用在延長診斷的第一年的壽命方面取得了有限的成功。從本質上講，伊馬替尼可以阻止來自CML白血病細胞的時鐘擺動。德魯克博士說，有了格列衛, 患者「不會死於CML」。
政府支持的角色
科學不斷進步，通常需要許多小步驟才能實現重大發現。基礎研究促進了科學發現，解決了關鍵問題，增加了我們對癌症生物學過程和異常的理解。 NCI的長期承諾為維持多種癌症研究提供了重要支持。
伊馬替尼等激酶抑製劑的開發導致了CML和許多其他癌症的突破性治療。在發現BCR-ABL融合之前，研究人員對染色體異常和癌症的作用知之甚少。
在NCI職業發展獎的支持下，德魯克博士和Dana-Farber /哈佛癌症中心和俄勒岡健康與科學大學(OHSU)的Knight癌症研究所的研究人員（均為NCI贊助支持的癌症中心）進行了一系列研究，這些合作以及NCI資助的遺傳研究技術和技術，導致了發現伊馬替尼。這些發現為改善癌症治療的新方法和潛在方法揭示了重要的光芒。
騎士癌症研究所主任布萊恩 德魯克博士說, "我們在與癌症的鬥爭中取得重大進展，並為數百萬患者及其家屬提供了希望......。我們正在向所有癌症患者實現有效和無毒的治療方法。」
基因融合研究的下一步是什麼？
費城染色體的故事並沒有隨著伊馬替尼作為CML高效治療的成功開發而結束。因發現染色體易位而發展起來的研究正在推進幾條不同的研究路徑。
從伊馬替尼研發創新突破中獲得的知識,不僅改變了治療方法，而且改善了晚期消化道腫瘤（GIST）患者的預後，並導致生存率顯著增加。
伊馬替尼治療後，80％以上的GIST腫瘤縮小或消失。靶向性CML治療的科學研究也幫助科學家更好地了解耐藥性，並為開發更新的TKIs如達希納（尼羅替尼），施達賽（達沙替尼）和普納替尼等新葯研發奠定基礎，從而為CML患者提供更多治療選擇。
當染色體易位將兩個基因合併為一個時形成的融合基因現在與各種各樣的癌症有牽連。這些包括肺癌，結腸直腸癌，胰腺癌，前列腺癌，子宮內膜癌和甲狀腺癌，以及幾種不同類型的白血病和淋巴瘤。
這些癌症中的許多涉及與導致CML的BCR-ABL組合不同的基因，但過度產生酪氨酸激酶和其他促進不受控制的細胞分裂的分子是常見的主題(或原因)。一些與這些受損基因相關的癌症已經對伊馬替尼或其他酪氨酸激酶抑製劑作出了反應。
最近，研究人員在癌細胞中發現了更複雜的基因重排 - 多個斷點融合了一些基因並擾亂了其他基因。很多被稱為複雜基因組重排的廣泛DNA損傷的病例可能仍然有待發現，但是需要新的基於計算機的技術（如高級DNA測序和其他特殊過程或可以編號斷點的計算）才能找到它們。
鑒別在癌症中發揮作用的受損基因可能是治癒癌症的第一個重要步驟。了解疾病是如何引起的，為預防或治療癌症的研究指明了方向。這個過程導致了伊馬替尼的發現，並為癌症研究領域的其他激動人心的進展鋪平了道路。
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