肺癌腦轉移怎麼辦：腦轉移的診斷及治療—抗癌管家

抗癌管家提示：腦膜轉移（leptomeningeal metastasis, LM）是非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的一個災難性事件，患者臨床癥狀重，預後極差。儘管鞘內注射化療在晚期NSCLC的LM患者中顯示一定的療效，NSCLCLM生存期仍僅為12周-14周。肺腺癌是NSCLC-LM患者主要的病理類型（84%-97%）。其中43.0%-70.5%的NSCLCLM患者檢測到表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）敏感突變。研究表明，經選擇的患者應用EGFR酪氨酸激酶抑製劑（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）治療LM有效，可延長生存期。歡迎大家搜索 抗癌管家互助群，加入抗癌管家互助群和大家多交流。未來需要進一步的臨床試驗來驗證EGFR-TKIs治療的NSCLC-LM患者的療效。

惡性腫瘤腦膜轉移（leptomeningeal metastasis, LM）又稱為腦膜癌病（meningeal carcinomatosis, MC），是惡性腫瘤細胞在腦和脊髓的蛛網膜下腔內瀰漫轉移，腦和脊髓的軟腦（脊）膜瀰漫性或多灶性、局限性腫瘤細胞浸潤，進而引起一系列的臨床癥狀[1]。LM在惡性腫瘤中樞神經系統（central nervous system, CNS）轉移發病率位於第3位，且隨著患者生存期的延長，LM發生率逐漸增高。隨著靶向治療的突破性的進展，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者生存期進一步延長，中樞神經系統進展的發生率增高，其中LM也是中樞神經腫瘤進展的一種重要表現[2,3]。LM是NSCLC的一個災難性的事件，患者臨床癥狀重，如不進行治療，生存期僅4周-6周。因此，LM的治療成為NSCLC治療的一個難點。

1 流行病學

NSCLC易發生中樞神經系統轉移，30%-40%患者出現中樞神經系統轉移，其中約10%患者出現腦膜轉移[4,5]。確診發生LM的NSCLC患者中[6-11]，肺腺癌是最常見的病理類型，約為84%-97%，肺鱗癌僅佔1%-6%，肺腺癌的患者中，約43.0%-70.5%為表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）敏感突變，僅有個例的患者檢測到ALK/EML4重排[10]。LM可發生在NSCLC治療的任何階段[7,9,11,12]，17.4%-22.0%患者診斷NSCLC的同時已發生LM，其餘患者在NSCLC化療或靶向治療的過程中出現LM，此外，LM可作為NSCLC術後的唯一複發病灶，NSCLC發生LM的中位診斷時間為10個月-15個月。

2 病理生理

顱骨與腦實質間有三層膜，由外向內為硬腦膜、蛛網膜和軟腦膜。蛛網膜與軟腦（脊）膜之間為蛛網膜下腔。腦脊液（cerebrospinal fluid, CSF）由第三腦室、第四腦室及側腦室的脈絡膜產生，在腦室系統、蛛網膜下隙和脊髓中央管內循環，通過上矢狀竇的蛛網膜顆粒循環吸收入血。總量約140 mL，每8 h循環一次。LM腫瘤轉移的途徑包括：血源轉移到脈絡膜叢血管/軟腦膜血管/Batson靜脈叢到達蛛網膜下腔，沿神經或血管鞘進入蛛網膜下腔；顱骨或腦實質的腫瘤轉移病灶，局部侵犯至腫瘤細胞進入蛛網膜下腔；醫源性治療檢查手段，如腦腫瘤手術等可致腫瘤種植轉移。進入蛛網膜下腔的瘤細胞，通過CSF循環播散，造成瀰漫性或多灶性軟腦膜浸潤，多發生於顱底、脊髓背側及馬尾。脈絡膜、室管膜等部位形成的腫瘤結節樣病灶影響CSF循環和吸收，造成顱高壓及腦積水，可造成任何級別的神經軸的損壞；腫瘤侵犯包繞神經的軟腦膜可導致顱/脊神經根病變；脊髓膜表面的腫瘤結節侵犯或壓迫脊髓可導致脊髓相關癥狀[1,13]。

3 臨床表現

由於腫瘤細胞在蛛網膜下腔播散，可到達神經系統的各個部位，整個神經軸均可受累，因此LM的臨床癥狀複雜多樣，可表現為累及不同水平神經軸產生的多灶性癥狀和體征。歡迎大家搜索 抗癌管家互助群，加入抗癌管家互助群和大家多交流。肺癌患者如出現多樣性和多發性的神經系統癥狀和體征，需高度警惕LM，但LM患者也可表現為孤立的神經系統受累表現，如馬尾綜合征、單發顱神經受累表現。LM主要臨床表現為以下三個方面[13]：大腦半球腦膜受累癥狀：約發生於50%的患者，表現為頭痛、噁心、嘔吐、頭暈、行走困難、精神狀態改變、意識喪失、認知障礙、感覺障礙、癲癇發作等；顱神經受累表現：約發生於40%患者，動眼神經、滑車神經、外展神經受累可表現為眼肌麻痹，進而引發復視，聽視神經受累可導致聽力下降，視神經受累至視野缺損，面神經受累至周圍性面癱，三叉神經、舌下神經、舌咽神經、迷走神經受累可至咀嚼吞咽障礙；脊髓和脊神經根受累表現：超過60%患者發生，可表現為肢體無力、感覺異常、感覺性共濟失調、膀胱和直腸括約肌功能障礙、神經根性疼痛，查體發現頸項強直、腱反射減弱或消失、節段性感覺缺損、直腿抬高試驗陽性等。此外，約70%-80%NSCLC-LM患者同時合併腦轉移[6,8,9]，應注意與腦轉移瘤相關癥狀相鑒別。

4 CSF檢測

CSF檢測包括CSF常規檢測、CSF細胞學檢測和CSF腫瘤標誌物檢測等。

4.1 常規檢測

腰椎穿刺行CSF檢查，約40%-50%的患者CSF壓力增高[6,11]。此外，檢查可發現CSF細胞數增多，CSF蛋白增高，葡萄糖降低，氯化物降低。上述檢測異常對於LM診斷有提示意義，但缺乏特異性。

4.2 細胞學檢測

CSF找到腫瘤細胞是診斷LM的金標準。歡迎大家搜索 抗癌管家互助群，加入抗癌管家互助群和大家多交流。然而，首次腰椎穿刺查CSF找腫瘤細胞的陽性率僅約50%，2次CSF檢測陽性率可升至80%，而短期內進行3次以上的檢查不提高檢出陽性率[14]。CSF送檢的隨機性、CSF無法及時送檢、CSF腫瘤細胞少、腫瘤細胞異型性少等原因，可降低CSF的檢出率。因此，可通過以下措施提高檢出率[15]：增加CSF送檢標本量（超過10 mL），標本及時送檢，如高度懷疑LM需重複送檢，以及請經驗豐富的病理科醫生病理讀片等等。CSF細胞學免疫組化和CSF循環腫瘤細胞檢測可一定程度地提高CSF腫瘤細胞[16]的檢出率，但目前NSCLCLM相關研究仍很少。

4.3 CSF腫瘤標誌物

CSF癌胚抗原（carcinoembr yonic antigen, CEA）、神經原特異性烯醇化酶（neuron specific enolase, NSE）和細胞角蛋白19片斷（cytokaratin 19 fragment, Cyfra21-1）升高對於LM有提示意義，且LM患者CSF CEA、NSE及Cyfra21-1的濃度高於血漿濃度[17]。以CEA>4.7 mμg/L、NSE>14.6 mμg/L和CYFRA21-1>5.5 mμg/L作為CSF檢測陽性判定標準，CEA或Cyfra21-1增高的敏感性為100.0%，特異性91.4%，CEA和Cyfra21-1均增高的敏感性為74.3%，而特異性高達100.0%。三者均陽性其診斷LM的特異性為100.0%，三者之一陽性對於LM診斷的敏感性為100.0%。

4.4 CSF中EGFR基因突變檢測

CSF標本可作為EGFR檢測的一個標本來源，無論是CSF中的遊離DNA或是CSF腫瘤細胞，均可檢測EGFR突變。歡迎大家搜索 抗癌管家互助群，加入抗癌管家互助群和大家多交流。Yang等[18]應用ARMS法檢測了30例肺腺癌中樞神經系統轉移患者CSF的EGFR突變情況，其中13例患者的CSF中檢測到EGFR敏感突變。與組織中EGFR突變相比，陽性預測值為75%（95%CI: 0.45-1.00），陰性預測值為75%（95%CI: 0.51-0.99），敏感性為67%（95%CI:0.36-0.97），特異性為82%（95%CI: 0.59-1.00）。其中7例患者合併LM，5例患者檢測到EGFR敏感突變。我院對於7例EGFR酪氨酸激酶抑製劑（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）治療過程中出現腦膜轉移的患者進行CSF EGFR突變檢測，7例（100.0%）患者CSF均檢測到EGFR基因突變。

5 影像學表現

磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）對於LM診斷具有重要意義，LM患者的標準MRI評估需包括全腦及全脊髓增強MRI評估。LM增強MRI的典型表現包括[13]：可延伸至腦溝回的線樣或絮狀強化影，可為連續或局灶樣分布，也可表現為結節狀，此類的病灶多見於大腦半球的表面、大腦基底池、小腦幕和腦室室管膜表面；顱（脊）神級增強或增厚；硬膜下脊髓外位於脊髓蛛網膜腔內增強結節也多報道；另有8%-10%患者可發現腦室擴張等腦積水表現。歡迎大家搜索 抗癌管家互助群，加入抗癌管家互助群和大家多交流。對於合併典型臨床癥狀的NSCLC患者，增強MRI的典型表現可作為LM的一個診斷依據[19,20]。可導致腦膜強化的疾病還包括急慢性腦膜炎、化學性腦膜炎及自身免疫病等，需與LM相鑒別。

6 診斷

對於NSCLC患者，如出現多樣性和多發性的神經系統癥狀和體征，或腦（實質）轉移不能解釋的神經系統癥狀體征，需高度警惕LM。頭痛、噁心、嘔吐及腦膜刺激征是提示腦膜轉移高顱壓的典型臨床表現，但仍有很大一部分患者僅表現為顱（脊）神經損害或脊髓病變等神經系統癥狀體征，對於此類患者應提高診斷意識。歡迎大家搜索 抗癌管家互助群，加入抗癌管家互助群和大家多交流。LM早期神經系統損傷小，腫瘤負荷低，患者一般情況好，如能獲得早期診斷和治療，可改善患者預後。依據2015年NCCN中樞神經系統腫瘤指南（NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyTM Central Nervous System Cancer version 1, 2015），對於NSCLC患者，如有新發的提示LM的神經系統癥狀或體征，需給予詳細的神經系統查體評估，如患者可得到進一步治療需完善全腦全脊髓的增強MRI，測定CSF壓力、細胞數、葡萄糖、蛋白檢測，並完成細胞學病理診斷。如患者發現CSF腫瘤細胞陽性或影像學LM典型表現，可診斷為NSCLC-LM。其中，CSF細胞學檢測找到腫瘤細胞為診斷LM的金標準。然而，仍有部分患者CSF細胞學和神經系統影像學表現為陰性，僅有提示LM的異常CSF表現（高細胞數、蛋白增高、葡萄糖降低），對於此類患者，需重複腰椎穿刺複查CSF相關檢查（圖1）。

7 預後

如不進行積極治療，LM患者的中位生存時間為4周-6周，死亡原因多為LM相關的進行性的神經功能障礙和/或全身腫瘤進展[1,13]。歡迎大家搜索 抗癌管家互助群，加入抗癌管家互助群和大家多交流。有效的治療可以穩定或改善神經功能和癥狀，提高患者生活治療，但即使接受傳統治療包括放療、鞘內注射化療等，患者生存期僅至12周-14周[9,11]。近年來，NSCLC治療有了突破性的進展，隨著EGFR-TKIs的應用，NSCLC-LM患者的生存期較前延長，將在下文中進一步闡述。目前研究[6,8,11]發現，提示LM預後好的指標包括：肺腺癌、存在EGFR突變、接受系統性治療（全身化療或EGFR-TKIs）、鞘內注射化療（intrathecal chemotherapy, ITC）、腦室腹腔分流（ventriculo peritoneal shunt），對於治療有反應；提示LM治療效果差的指標包括：年齡≥60歲、體力評分差[卡氏體力狀態（Karnofsky performance status, KPS）2分]、CSF細胞數高（WBC>7/mm3）、CSF蛋白高（>40 mg/dL）、不可控制的顱高壓、多發神經系統損害及LM相關腦病（急性或亞急性的精神混亂綜合征）等。歡迎大家搜索 抗癌管家互助群，加入抗癌管家互助群和大家多交流。LM治療效果差的原因包括：血腦屏障使得系統性治療藥物難以通過血腦屏障達到有效治療濃度；腫瘤細胞在CSF總廣泛播散，CSF循環受阻，使得鞘內注射化療藥物難以到達腫瘤病灶區域；鞘內注射可選的藥物如甲氨蝶呤和阿糖胞苷對於NSCLC敏感度差；患者多為腫瘤晚期，一般情況差，難以耐受有效的治療，如全腦全脊髓放療、系統性化療等；晚期的NSCLC患者CSF腫瘤細胞可能為耐葯細胞，對治療效果差。

8 治療

因為腫瘤細胞可經過CSF循環在蛛網膜下腔廣泛播散，腦膜轉移的治療應包括整個神經軸。目前針對NSCLCLM的治療手段包括支持治療、外科治療、放療、鞘內注射化療、全身化療、靶向治療等。

8.1 支持治療

對於顱高壓的患者需積極給予脫水降顱壓治療，可選藥物包括：甘露醇、甘油果糖和呋塞米。糖皮質激素可減輕腦水腫，對於重度顱高壓患者可應用，但不改善預後。對於有癲癇發作的患者，需加用抗癲癇治療。疼痛明顯患者可給予對症止痛治療。儘管支持治療可一定程度上緩解癥狀，但如無法進行針對LM的治療，單純支持治療效果會隨著時間的延長效果逐漸減弱。

8.2 手術治療

由於CSF腫瘤細胞在CSF中循環播散，手術治療無法達到消除腫瘤的目的，手術治療主要作為一種輔助治療措施，目前採取的主要策略為手術行Ommaya儲液囊植入或VP分流。通過立體定向引導下行側腦室穿刺並植入Ommaya儲液囊，經Ommaya儲液囊行腦室內化療，可減少反覆行腰椎穿刺而加重的患者心理負擔。歡迎大家搜索 抗癌管家互助群，加入抗癌管家互助群和大家多交流。105例接受腦室內化療NSCLC-LM患者進行了回顧性分析[6]，59例患者接受了Ommaya儲液囊，46例患者接受了化療泵（置入方式類似於Ommaya儲液囊，但在顱骨表面進行一定程度的雕刻，使得化療泵嵌入於顱骨表面）。這些患者給予規律的腦室內注射化療，對於顱內高壓的患者抽取多至30 mL的CSF以達到緩解顱內高壓的目的。該組患者的中位生存期為3（範圍：0.5-21.5）個月。對於顱內高壓腦積水患者行腦室-腹腔分流，VP分流可顯著降低患者顱內高壓，可顯著緩解顱內高壓引起的腦積水，改善患者顱內高壓引發的相關腦病，患者一般情況（KPS評分），且VP分流可延長患者生存期[11,21]。Lee等[11]回顧性分析了149例NSCLC-LM患者的臨床資料，其中23例患者完成了VP分流，多因素分析顯示，VP分流是預後好的因素之一（P=0.013）。多項案例報道[22,23]也提示，對於NSCLC患者行VP分流聯合EGFR-TKIs及鞘內注射化療治療，可顯著延長患者的生存期（5個月-15個月）。歡迎大家搜索 抗癌管家互助群，加入抗癌管家互助群和大家多交流。

8.3 放療

放療是腦轉移癌的一種重要治療手段，但是對於LM患者，療效是不確定的。歡迎大家搜索 抗癌管家互助群，加入抗癌管家互助群和大家多交流。由於腫瘤細胞在CSF廣泛播散，LM患者需接受全腦全脊髓放療。由於全腦全脊髓放療毒性大，且患者一般情況差，患者無法耐受，治療相關副作用大，不延長生存期。部分LM患者可接受全腦放療（whole brain radiotherapy, WBRT），全腦放療多採取為30 Gy/10 f的治療模式，或是針對局部病變進行放療。部分研究認為WBRT並不能改善預後。實體瘤腦膜轉移患者（乳腺癌及肺癌），如僅接受全腦放療，其生存期僅8.1周[24]。Morris等[9]回顧性分析了125例NSCLC-LM患者，其中46例接受全腦放療而59例未接受全腦放療，兩組患者生存期無顯著差異。Umemura等[8]回顧分析了91例NSCLC-LM患者資料，其中21例患者（23%）接受放療，研究結果顯示放療不改善預後。然而，也有研究提示WBRT可能一定程度地改善預後。Lee等[11]的研究中，149例患者中，65例患者接受放療聯合其他治療，多因素分析顯示，WBRT是預後好的指標之一（P=0.009）。歡迎大家搜索 抗癌管家互助群，加入抗癌管家互助群和大家多交流。放療對於局灶性病灶的消除從而降低CSF中瘤負荷、改善血腦屏障通透性使得系統性治療藥物CSF濃度增高以及放療對於腦實質內腫瘤病灶的治療，可能是其改善預後的原因。值得注意的是，由於放療可導致一過性的腦水腫，WBRT需在LM患者顱壓控制的前提下進行。綜上，全腦放療對於NSCLC-LM患者療效不確定，多數研究認為單純全腦放療在總生存期上無獲益，但是有研究顯示全腦放療聯合系統治療可一定程度改善預後。因此，全腦放療聯合化療或者分子靶向治療有可能在一定程度上改善NSCLC-LM患者的預後，值得臨床進一步研究。

8.4 鞘內注射化療

鞘內注射化療是LM治療的主要手段之一，將藥物直接注入蛛網膜下腔，使得CSF中達到一定的藥物濃度，從而殺傷腫瘤細胞。歡迎大家搜索 抗癌管家互助群，加入抗癌管家互助群和大家多交流。目前可採取鞘內注射治療的途徑包括：經腰椎穿刺將藥物打入蛛網膜下腔，或行Ommaya儲液囊植入術經Ommaya儲液囊行腦室內化療。由於化療藥物的毒性因素，僅有少數藥物可用於鞘內注射化療，如甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）、阿糖胞苷（Cytarabine, Ara-C）、噻哌啶等，但此類藥物鞘內注射用藥多為參考血液腫瘤腦膜轉移治療方案，對肺癌細胞僅中度敏感。鞘注化療藥物同時給予鞘注糖皮質激素，可減輕化療藥物對神經系統的毒性作用；並抑制腫瘤細胞對中樞神經系統的毒性作用，暫時改善並緩解臨床癥狀。

目前NSCLC-LM可選的方案[1]包括：MTX：誘導治療為MTX 10 mg-15 mg，每周2次，共4周，此後每周1次，共4周，行鞏固治療，再給予每月1次維持治療；Ara-C：Ara-C每次25 mg-100 mg，每周2次，共4周，行誘導治療，此後每周1次，共4周，行鞏固治療，再給予每月1次的維持治療；脂質體阿糖胞苷（DepoCyt）[25]：DepoCyt 50 mg每2周1次，共8周為誘導化療，此後50 mg每4周1次，共24周，為維持治療；三葯聯合方案：MTX 15 mg+Ara-C 30 mg/m2+氫化可的松15 mg/m2，每周2次，至CSF腫瘤細胞轉陰後每周1次維持[26]。行鞘內注射化療可改善NSCLC-LM患者預後，但不同藥物對於患者生存期的影響差異不明顯[1]。Lee等[11]的回顧性研究中，109例（73.2%）患者接受鞘內注射化療（MTX 15 mg，每周2次），接受鞘內注射化療的中位次數為9次（範圍：1-27），僅15例患者實現細胞學轉陰，研究提示鞘內注射化療是改善預後的重要指標（P

8.5 全身化療

NSCLC系統性化療有效的藥物，血腦屏障的通透性差，且NSCLC-LM患者一般情況差，通常難以耐受標準化療方案。歡迎大家搜索 抗癌管家互助群，加入抗癌管家互助群和大家多交流。然而，由於LM患者的血腦屏障受一定程度的破壞，如患者可耐受的情況下，全身化療可改善患者預後。目前關於NSCLC-LM可選的化療藥物包括培美曲塞、長春瑞濱、吉西他濱、多西他賽、順鉑、替莫唑胺等。Gwak等[6]的研究中，24例患者鞘注的同時或序貫給予全身化療，多因素分析提示全身化療可改善患者預後。Park等[7]報道了8例接受全身化療的患者，分別應用多西他賽、長春瑞濱、吉西他濱聯合順鉑以及培美曲塞的治療，患者生存期延長。替莫唑胺血腦屏障通過率高，對於腦膠質瘤相關的腦膜轉移有一定效果，但一項II期臨床研究[27]發現，對於肺癌及乳腺癌的腦膜轉移患者臨床獲益率仍很低[3/19（15.8%）]，其中位生存期僅43天。有研究發現，應用培美曲塞聯合厄洛替尼[28]或吉非替尼[29]，可能對於EGFRTKIs治療過程中發生腦膜轉移的患者有效。

8.6 靶向治療

8.6.1 EGFR-TKIs治療

對於存在EGFR敏感的NSCLC患者，EGFR-TKIs靶向治療可顯著延長患者生存期。通過本文對於NSCLC-LM流行病學總結髮現，NSCLC-LM患者以腺癌為主要病理類型（84%-97%），EGFR突變發生率高（43.0%-70.5%）。EGFR-TKIs可用於具有敏感突變的NSCLC-LM患者。由於EGFR-TKIs毒副作用小，即使患者ECOG評分差也可接受治療。

EGFR-TKIs是小分子的靶向治療藥物，能一定比例透過血腦屏障。我中心關於肺腺癌患者CSF吉非替尼藥物濃度監測的研究[30]發現，CSF與血漿吉非替尼濃度比為（1.3%±0.7%）。且腦轉移可導致CSF吉非替尼濃度增高。另有研究[31-33]表明，厄洛替尼也可一定程度地透過血腦屏障，CSF與血漿濃度比約為4%-7%。因此EGFR-TKIs對於NSCLC的原發灶、腦轉移灶乃至LM都有治療作用。歡迎大家搜索 抗癌管家互助群，加入抗癌管家互助群和大家多交流。

EGFR-TKIs治療可顯著延長NSCLC-LM患者生存期。Yi等[34]回顧了11例EGFR敏感突變或是高度提示EGFR突變的LM患者，其中9例患者接受厄洛替尼150 mg，每天1次，2例患者大劑量吉非替尼（500 mg/d和750 mg/d）繼以厄洛替尼治療，其中6例患者為應用吉非替尼的過程中出現病情進展。歡迎大家搜索 抗癌管家互助群，加入抗癌管家互助群和大家多交流。9例患者同時給予MTX鞘內注射，4例患者接受全腦放療。經治療後9例患者臨床癥狀改善。該組患者的生存期為2.5個月-18.6個月，中位總生存期（overall survival, OS）未達。Park等[7]回顧了50例細胞學確診的NSCLC-LM患者，其中14例患者接受了EGFR-TKIs治療患者，其中位OS達19.2個月，生存期明顯延長。

EGFR突變情況對於NSCLC-LM治療具有重要意義。Umemura等[8]回顧了91例NSCLC-LM臨床資料，51例患者接受EGFR-TKIs治療，接受EGFR-TKIs治療的患者較未接受EGFR-TKIs治療患者生存期明顯延長（5.3個月 vs 2.3個月，P

靶向治療藥物對於NSCLC-LM治療有一定影響。Lee等[35]對25例接受EGFR-TKIs的患者進行了回顧性研究。其中9例有21外顯子點突變，8例為19外顯子缺失突變，野生型3例，不詳5例，9例此前接受EGFR-TKIs治療。最終14例患者接受厄洛替尼治療，11例患者接受吉非替尼治療，所有患者均行鞘內注射化療，4例患者接受WBRT。結果顯示厄洛替尼組患者CSF細胞學轉陰率高（64.3% vs 9.1%,P=0.012）。歡迎大家搜索 抗癌管家互助群，加入抗癌管家互助群和大家多交流。厄洛替尼組OS為9.5個月，吉非替尼組患者OS為4.4個月，由於樣本量小，二者無統計學差異（P=0.960），需進一步大樣本臨床試驗進行驗證吉非替尼與厄洛替尼在治療LM中的療效差異。由於厄洛替尼的CSF通過率高，在CSF中可達到有效抗腫瘤濃度[31-33]，吉非替尼治療過程中發生LM可改用厄洛替尼治療[22]。

綜合治療也至關重要。由於EGFR-TKIs毒副作用小，患者可耐受靶向治療的同時進行綜合治療。在上述研究中，接受EGFR-TKIs治療的患者同時也接受了鞘內注射化療，部分患者行全腦放療或全身化療，另有極少的患者行VP分流。以靶向治療為基礎的綜合治療顯著延長患者的生存期。

8.6.2 間變淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma receptor tyrosine kinase, ALK）抑製劑治療

ALK重排陽性的NSCLC可應用ALK-TKIs治療，克唑替尼是第一個上市的ALKTKI藥物。由於ALK陽性NSCLC發生率低，ALK重排的NACLC-LM更為罕見[10]，僅有個例報道[36-38]。未接受克唑替尼治療的LM患者給予克唑替尼效果好，克唑替尼治療過程中發生LM，治療效果差。

8.6.3 貝伐珠單抗（Bevacizumab）

LM患者CSF的表皮生長因子受體（vascular endothial growth factor, VEGF）增高，因此，貝伐珠單抗可能對於LM有效。有案例[39]報道全身應用貝伐珠單抗聯合化療對於乳腺癌腦膜轉移有一定療效，但對於NSCLC，目前尚無相關報道，需進一步研究和探討。鞘內注射貝伐珠單抗目前尚處於動物研究階段。

9 結論

LM是NSCLC的一個災難性事件，如不進行治療，患者預後極差。LM的臨床癥狀複雜多樣，可表現為累及不同水平神經軸產生的多灶性癥狀和體征。對於懷疑LM的患者需行腰椎穿刺進行CSF細胞學檢測並完善神經系統MRI，以儘快明確診斷並進行積極治療。鞘內注射化療、全腦放療、全身化療以及VP分流是NSCLC-LM治療的可選擇的治療措施。NSCLC-LM中腺癌是一個重要病理類型，NSCLC-LM患者EGFR突變發生率高。對於存在EGFR敏感突變的患者，EGFR-TKIs為基礎的綜合治療可改善患者癥狀，顯著延長患者生存期。新的治療模式需進一步大樣本的臨床分析進行驗證。

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