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PD-L1在EGFR突變或ALK重排的肺腺癌中的表達

近年來,隨著對遺傳驅動因子認識的迅速發展,晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的治療也取得了很大的進展。表皮生長因子受體基因(EGFR)突變,間變性淋巴瘤激酶基因(ALK)重排或ROS1重排的發現,預示了相應的口服酪氨酸激酶抑製劑(TKIs)的潛在療效,理論上更高效低毒,與傳統化療相比患者生活質量更好。

免疫治療是治療NSCLC的新趨勢,與傳統化療相比,針對PD-1或其配體PD-L1的免疫檢查點抑製劑也為晚期疾病患者帶來了新希望。NSCLC患者臨床結果的改善與PD-1通路的阻斷相關聯。儘管許多抗體可用於通過免疫組化(IHC)檢測PD-L1表達,但是PD-L1 IHC 22C3 pharmDx分析是唯一批准隨行診斷是否可以使用PD-1靶向的單克隆抗體派姆單抗治療NSCLC的方法。

根據KEYNOTE-024 III期臨床試驗的結果,隨機比較了派姆單抗和鉑類化療,派姆單抗已成為晚期非小細胞肺癌一線治療的標準選擇,PD-L1腫瘤比例得分(TPS)至少為50%。鑒於試驗中EGFR突變或ALK重排的患者被排除在外,含有這些致癌基因的NSCLC病例中高水平PD-L1表達的比例仍不清楚。

近日日本科學家回顧性研究分析了2013年1月至2017年11月在九州大學醫院診斷並接受過TKI治療的80例肺腺癌患者(71例EGFR突變,9例ALK重排)。

通過回顧性圖表檢查獲取了每名患者的臨床特徵,病理數據和腫瘤基因型,同時早期接受TKI治療的患者的無進展生存期(PFS)也被評估。用PD-L1 IHC 22C3 pharmDx測定法分析PD-L1表達。

試驗中患者中位年齡65歲(範圍24?91歲),女性47例(58.8%),非吸煙者48例(60.0%),IV期患者63例(78.8%)。71名患者存在EGFR突變和9名患者發生ALK重排。所有患者均已酌情使用EGFR或ALK-TKI進行治療。

在所分析的80個肺腺癌標本中,35個(43.8%)具有PD-L1 TPS ≥1%(圖1A)。EGFR突變或ALK重排患者的PD-L1 TPS分別見圖1B和1C。≥1%的PD-L1 TPS與患者年齡,性別,吸煙史,腫瘤分期,活檢部位,活檢類型或EGFR或ALK狀態無關。

將PD-L1TPS≥1%的患者分成PD-L1 TPS為1%~49%(n = 26,32.5%)或≥50%(n=9,11.3%)的組(圖1A)。然而,患者臨床病理特徵與PD-L1 TPS分層

圖1 已知致癌因子的肺腺癌患者的PD-L1 TPS。

A)具有EGFR突變或ALK重排的所有80個肺腺癌的PD-L1 TPS。

B)具有EGFR突變的71個肺腺癌的PD-L1 TPS。

C)具有ALK重排的9個肺腺癌的PD-L1 TPS。

數據顯示,大部分EGFR突變或ALK重排的肺腺癌患者PD-L1 TPS≥1%。那PD-L1表達是否可能是擁有這些驅動致癌基因患者的TKI療效的決定因素呢?於是研究者接著評估了所有80位有EGFR或ALK-TKI患者的初始治療的PFS。

對於PD-L1 TPS≥1%和14個月的PD-L1 TPS患者,中位PFS為9個月(95%可信區間6-13個月)

對於PD-L1 TPS≥1%的患者,中位PFS為9個月,對於PD-L1 TPS

PD-L1TPS≥1%的患者繼而被分為PD-L1 TPS為1%?49%或≥50%的兩個組。

根據PD-L1 TPS分層的三組患者的比較顯示,隨著PD-L1 TPS的增加,PFS傾向於下降。在根據PD-L1 TPS分層的患者之中早期給予TKI的類型沒有顯著差異。當根據年齡,性別和吸煙史調整回歸模型時,PD-L1表達仍然是一個顯著的不良預後指標。

圖2患者一線TKI治療的PFS的Kaplan-Meier生存曲線。

A)根據PD-L1 TPS

B)根據PD-L1 TPS

這證明了EGFR和ALK信號通路的激活可能能夠誘導NSCLC細胞系中的PD-L1表達。另外,先前的研究還揭示了已知驅動致癌基因的NSCLC中PD-L1表達水平的不同。

PD-L1表達水平的這種明顯的變化性被認為是由於使用不同的PD-L1抗體和IHC截斷值所致。但在EGFR突變或ALK重排的NSCLC患者中,PD-L1 TPS≥50%的頻率低於這些基因變化顯陰性的頻率,PD-1 / PD-L1抑製劑針對PD-L1表達的效果,在EGFR突變或ALK重排的肺癌患者身上比較低。

在這項研究中,有一名PD-L1TPS≥50%的患者接受了PD-1靶向單克隆抗體納武單抗(nivolumab)的治療,然而該患者在一個療程時發生了疾病進展。

雖然腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)在免疫檢查點阻斷反應中發揮重要作用,但在大多數有EGFR突變或ALK重排,同時50%以上腫瘤表達PD-L1的NSCLC中,似乎缺乏高水平的TILs,這一發現可能是PD-1 / PD-L1抑製劑在EGFR突變或ALK重排NSCLC中功效有限的原因。

針對PD-1 / PD-L1抑製劑對EGFR突變或ALK重排NSCLC和PD-L1 TPS≥50%患者的療效的前瞻性研究是必要的。

EGFR突變或ALK重排的32.9%的肺腺癌患者的PD-L1 TPS為1%~49%,其中43.8%的PD-L1 TPS ≥1%。薈萃分析顯示免疫檢查點抑製劑對於EGFR突變陽性的NSCLC的治療效果不如EGFR野生型肺癌。與PD-L1 TPS

數據表明,免疫逃逸可能賦予侵襲性腫瘤表型的NSCLC患者更高水平的PD-L1表達,導致TKI治療的不良預後。當然,該結論仍然是暫時的,因為這項研究是回顧性的,只包括了單一機構招募的相對較小的患者樣本。

比如,最近的一項III期IMpower150研究顯示,非鱗狀NSCLC患者採用atezolizumab聯合鉑類化療與單獨化療相比可顯著提高PFS。

在亞組分析中,用EGFR或ALK-TKI治療的EGFR / ALK陽性患者也從聯合治療中獲益,表明PD-1 / PD-L1免疫治療聯合化療可克服EGFR / ALK陽性NSCLC患者的TKI耐藥性。

總之,在EGFR突變或ALK重排的肺腺癌患者中測量了PD-L1 TPS≥50%的頻率低於之前對沒有這些基因突變的腫瘤的頻率。但相當大比例的患者PD-L1TPS≥1%。另外,還發現對於早期TKI治療,PD-L1的高表達與相對較差的PFS表現相關。

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