兒童慢性丙型肝炎的治療

導讀：兒童慢性丙型肝炎進展較成人緩慢，未接受治療的患兒經20年約2%～4%進展為肝硬化，其中3%～5%發展為肝細胞癌（HCC）。兒童慢性丙型肝炎的治療時機及方案的選擇尚存在爭議，治療效果及安全性備受臨床關注。

兒童慢性丙型肝炎(CHC)發病隱匿，多無明顯癥狀，約15%的患兒出現肝腫大、嗜睡、厭食、噁心、嘔吐、腹痛、黃疸、關節疼痛等，血清ALT 水平多正常或僅輕度升高，肝組織病理學多無明顯變化或僅有輕度炎症及纖維化。

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兒童CHC的治療

兒童慢性丙型肝炎治療目標與成人相同，即徹底清除HCV，減輕肝損傷，逆轉肝纖維化，阻止進展為肝硬化、肝功能失代償期及HCC，預防HCV傳播。我國2015 年丙型肝炎防治指南指出，兒童治療指征應較成人更嚴格，存在明顯纖維化者（≥F2）考慮治療。2017 年9月美國肝病學會（AASLD）和感染病學會（IDSA）聯合更新的丙型肝炎檢測、管理及治療指南建議，存在肝硬化、終末期肝病、HCC風險的3歲以上兒童及青少年需及時治療，合併肝外表現的患兒也應早期抗病毒治療，以降低患兒的病死率。

1.PR 方案

我國2015年指南推薦使用PR方案治療，可應用於所有基因型HCV 現症感染、無治療禁忌證的2 歲以上患兒。治療劑量為PEG-IFNα- 2a 104 μg/m2 體表面積或PEG-IFNα- 2b 60μg/m2 體表面積，每周1次皮下注射，RBV 15 mg?kg-1?d-1，HCV 基因1型和4型感染患兒療程為48周，基因2型和3型為24 周，治療應答與HCV 基因型、基線病毒載量、宿主基因多態性等有關。

IFNα經治患兒再治療應答較差。建議初治失敗患兒，可考慮其他治療方案，如直接抗病毒藥物（DAA）治療。IFNα 聯合RBV治療應答率與宿主基因多態性有關。在基因1b型及高病毒載量患兒中IL-28B基因多態性可作為抗病毒治療應答的預測因素，攜帶C/C 基因型患兒療效優於C/T基因型。

採用PR方案治療最常見的不良反應為流感樣癥狀、發熱、頭痛、中性粒細胞減少等，亦可見體質量減輕、注射局部反應、甲狀腺功能異常、乏力、關節疼痛、腹痛、厭食、皮疹等。多數患兒不良反應較輕微，能夠耐受，治療結束後多可緩解，多數患兒不良反應較輕微，能夠耐受，調整劑量或結束治療後可緩解，約25%～40%患兒因中性粒細胞減少、貧血及體質量減輕等需降低治療劑量或停葯。

2.DAA 治療

DAA 在國內外已廣泛應用於成人慢性丙型肝炎治療，治療方案可以涵蓋所有基因型患者，SVR率高達95%～100% ，實現了慢性丙型肝炎的臨床治癒。與PR方案比較，DAA具有不良反應較少，療程相對較短，以及耐葯率、複發率低等優點，尤其適用於PEG-IFNα治療後複發、不耐受或有禁忌證患者。已有臨床研究報道，DAA 可用於治療18 歲以下兒童和青少年慢性丙型肝炎，並獲得滿意療效，安全性良好。

2017 年9 月AASLD/IDSA指南推薦12歲以上或體質量≥35kg患者應用DAA 治療。基因1、4、5、6 型感染推薦方案為索磷布韋（400 mg/d）聯合雷迪帕韋（90 mg/d），基因1型初治和IFNα經治無肝硬化及4、5、6 型感染者，療程為12周，基因1型IFNα經治肝硬化療程為24周；基因2、3型感染者推薦索磷布韋（400 mg/d）聯合RBV（15 mg?kg-1?d-1），基因2型感染者療程為12 周，3型感染療程為24周。

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特殊HCV 感染兒童患者的治療

1.合併HIV 感染的治療

HIV感染可改變HCV感染的自然病程，促進HCV複製，導致感染慢性化並出現肝損傷，42%慢性丙型肝炎合併HIV 感染患兒出現肝腫大，50%以上出現轉氨酶升高，12%出現重度肝纖維化。因此，合併HIV 感染的慢性丙型肝炎兒童應早期選擇有效的抗HCV治療方案，阻止病情進展。

Kleefeld等應用索磷布韋（400 mg/d）/雷迪帕韋（90 mg/d）聯合司他夫定（60mg/d）治療15 例基因1 型合併HIV感染的慢性丙型肝炎兒童（平均年齡15.1歲），療程12 周，患兒均獲得SVR，並可抑制HIV複製。

2.肝移植兒童患者的治療

慢性丙型肝炎進展為終末期肝病需要進行肝移植，移植術後HCV 再感染髮生率可達10.2% ，約6.4%進展為慢性丙型肝炎，30%患者需再次移植，再移植後存活率為33.8% ～55%，因此，宜早期抗病毒治療，降低再移植率及病死率。最近一項研究報道了2例應用索磷布韋（400 mg/d）/雷迪帕韋（90 mg/d）聯合RBV治療的HCV 基因1b 型肝移植兒童患者，其中1例1歲男童在移植之前治療5周，另1 例16 歲女童於移植術後開始治療。治療12 周后，2 例均檢測不到HCV RNA，且無明顯不良反應，表明DAA治療能夠安全有效地抑制移植術後的HCV 再複製，有助於提高移植肝臟的存活率。

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小結與展望

兒童慢性丙型肝炎是目前臨床治療的難點。儘管兒童HCV感染者早期多無癥狀或癥狀輕微、進展緩慢，但部分可迅速進展，並發生肝纖維化，甚至發展為肝硬化或HCC，選擇合適的治療時機及安全有效的治療方案清除HCV是阻止疾病進展的關鍵。隨著DAA方案的不斷更新，將為兒童慢性丙型肝炎提供更加安全、簡便的臨床治療方案。目前多項針對3～17歲兒童及青少年慢性丙型肝炎的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗正在進行中，將驗證相關藥物的療效、不良反應及有效劑量等，為DAA 在兒童慢性丙型肝炎治療中的廣泛應用提供科學依據。

轉自：感染與肝病

來源：南月敏,李冬冬,孔令波.關注兒童慢性丙型肝炎的治療[J]．臨床肝膽病雜誌,2018,34(2):246-250.

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