中國胃腸間質瘤診斷治療共識

健康 03-01

近年來，胃腸間質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）在診斷、治療及研究領域取得快速進展，部分研究結果將對GIST臨床診療實踐產生重要影響。為了進一步推動我國GIST的規範化診斷和治療，經中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）胃腸間質瘤專家委員會對關鍵內容進行充分討論，並對爭議問題進行投票，最終，在2013年版共識基礎上，形成了《中國胃腸間質瘤診斷治療共識（2017年版）》，現予公布。

病理診斷原則

1.1GIST的定義

GIST是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，在生物學行為上可從良性至惡性，免疫組化檢測通常表達CD117和DOG1陽性，顯示卡哈爾細胞（Cajal cell）分化，大多數病例具有c-kit或血小板源性生長因子受體α多肽（platelet derived growth factor receptor alpha，PDGFRA）基因活化突變，少數病例涉及其他分子改變，包括SDHX、BRAF、NF1、K/N-RAS及PIK3CA等基因突變等。

1.2對標本的要求

手術後的標本需要及時固定，標本離體後應在30分鐘內送至病理科，採用足夠的中性10%福爾馬林液（至少3倍於標本體積）完全浸泡固定。對於直徑≥2 cm的腫瘤組織，必須每隔1 cm予以切開，達到充分固定。固定時間應為12～48小時，以保證後續免疫組化和分子生物學檢測的可行性和準確性。有條件的單位應留取新鮮組織妥善凍存，以備日後基因檢測之用。

1.3GIST的病理診斷和輔助檢測

1.3.1基本診斷

組織學上，依據瘤細胞的形態可將GIST分為3大類：梭形細胞型（70%）、上皮樣細胞型（20%）及梭形細胞-上皮樣細胞混合型（10%）。即使為同一亞型，GIST的形態在個例之間也可有很大的差異。除經典形態外，GIST還可有一些特殊形態，少數病例還可見多形性細胞，尤多見於上皮樣GIST。間質可呈硬化性，可伴有鈣化，特別是小GIST，偶可呈黏液樣等。此外，發生於小腸的GIST內常可見嗜伊紅色絲團樣纖維小結（skeinoid fiber），對診斷也具有一定的提示性意義。

1.3.2靶向藥物治療後的GIST

經靶向藥物治療以後，GIST可發生壞死和（或）囊性變，部分病例中細胞密度明顯降低，瘤細胞成分稀疏，間質伴有廣泛膠原化，可伴有多少不等的炎性細胞浸潤和組織細胞反應。近年來，經靶向治療後再經手術切除的GIST標本也逐漸增多，對這類標本推薦的組織學療效評判標準為：輕微效應，0%～10%；低度效應，＞10%且＜50%；中度效應，≥50%且≤90%；高度效應，＞90%。但是組織學評估療效與GIST預後的相關性尚有待於更多病例的積累和研究。

1.3.3GIST的免疫組化

GIST的免疫組化檢測推薦採用CD117、DOG1、CD34、琥珀酸脫氫酶B（SDHB）及Ki67標記，可酌情增加SDHA標記。CD117和DOG1建議加用陽性對照。

1.3.4GIST的分子檢測

應在符合資質的實驗室進行分子檢測，推薦採用聚合酶鏈式反應（polym-erase chain reaction，PCR）擴增-直接測序的方法，以確保檢測結果的準確性和一致性。GIST的分子檢測十分重要，有助於疑難病例的診斷、預測分子靶向藥物治療的療效及指導臨床治療。

專家委員會推薦存在下列情況時應進行分子檢測：疑難病例應進行c-kit或PDGFRA突變分析，以明確GIST的診斷；術前擬行分子靶向藥物治療者；所有初次診斷的複發和轉移性GIST，擬行分子靶向藥物治療；原發可切除GIST手術後，中-高度複發風險，擬行分子靶向藥物治療；鑒別野生型GIST；鑒別同時性和異時性多原發GIST；繼發性耐葯需要重新檢測。

檢測基因突變的位點，至少應包括c-kit基因的第9、11、13和17號外顯子以及PDGFRA基因的第12和18號外顯子。對於繼發耐葯的患者，應增加檢測c-kit基因的第14和18號外顯子。原發c-kit基因突變可表現為多種突變類型，其中缺失突變約佔50%，特別是557-558缺失突變，其生物學行為較非缺失突變更差，表現為自然預後差、伊馬替尼治療有效時間相對較短等。明確外顯子11具體突變類型，對評估腫瘤的生物學行為、制訂整體治療策略具有一定價值。因此，分子檢測報告中應對c-kit基因外顯子11突變的具體類型加以描述。

BRAF突變在少數野生型GIST中可檢測到，其可能作為野生型GIST的一個特殊亞組，BRAF抑製劑治療該類患者僅有個案報道，且總體突變率低，不推薦將BRAF基因突變檢測作為常規檢查。

目前二代基因測序（next generation seque-nc-ing，NGS）與液體活檢在GIST領域中的報道較少。但有少數研究發現其可檢測到少見突變類型，並可能提早發現繼發基因突變，具有潛在的可應用性。鑒於NGS和液體活檢的可靠性和臨床價值尚有待於進一步評估，故這兩種技術不能取代直接測序用於原發GIST的分子檢測。但對於進展期GIST，尤其是繼發耐葯病例，推薦NGS與液體活檢可用於探索性研究。

1.3.5GIST的診斷思路和標準

從事GIST病理診斷的病理醫生不僅要熟悉GIST的各種形態學表現，也要了解各種易被誤診為GIST的腫瘤。免疫組化檢測強調聯合使用CD117和DOG1標記：對於組織學形態符合GIST且CD117和DOG1瀰漫（＋）的病例，可以作出GIST的診斷；形態上呈上皮樣但CD117（－）、DOG1（＋）或CD117弱（＋）、DOG1（＋）的病例，需要加行分子檢測，以確定是否存在PDGFRA基因突變（特別是D842V突變）；CD117（＋）、DOG1（－）的病例首先需要排除其他CD117（＋）的腫瘤，必要時加行分子檢測幫助鑒別診斷；組織學形態和免疫組化標記均符合GIST，但分子檢測顯示無c-kit或PDGFRA基因突變的病例，需考慮是否有野生型GIST的可能性，應加行SDHB標記，表達缺失者應考慮SDHB缺陷型GIST，表達無缺失者應考慮其他野生型GIST的可能性，有條件者加行相應分子檢測；CD117（－）、DOG1（－）的病例大多為非GIST，在排除其他類型腫瘤後仍考慮為GIST時，需加行分子檢測。GIST的病理診斷思路參見圖1。

1.4野生型GIST

野生型GIST指的是病理診斷符合GIST，但分子檢測無c-kit/PDGFRA基因突變者。約85%的兒童GIST和10%～15%的成人GIST為野生型GIST。根據是否有SDHB表達缺失，野生型GIST大致可分為兩大類：SDH缺陷型GIST，包括SDHA突變型、散發性GIST、Carney三聯征相關性及Carney-stratakis綜合征相關性；非SDH缺陷型GIST，包括BRAF突變、Ⅰ型神經纖維瘤病（NF1）相關性、K/N-RAS突變及四重野生型（quadrupleWTGIST）等，參見圖2。

1.4.1SDH缺陷型GIST

約佔野生型GIST的50%，包括：無綜合征相關的SDH缺陷型GIST：發生於兒童和青年人，女性多見。腫瘤發生於胃，鏡下常呈多結節性或叢狀生長方式，瘤細胞呈上皮樣，也可為混合型，約50%的病例於淋巴管內可見瘤栓，約10%的病例於區域淋巴結內可見瘤轉移，免疫組化標記顯示瘤細胞可表達CD117和DOG1，但SDHB表達缺失。分子檢測顯示約50%的SDH亞單位（SDHA、SDHB、SDHC或SDHD）功能喪失性胚系突變，其中約30%為SDHA突變（多為胚系突變），免疫組化SDHA失表達，20%為SDHB、SDHC或SDHD突變。餘50%的病例SDHC促進子高甲基化和SDH複合體表觀基因沉默，常過表達胰島素樣生長因子受體1R（insulin-like growth factor 1 receptor，IGF1R）；Carney三聯征相關性GIST（Carney Triad）：無家族性，可伴發肺軟骨瘤（常為多灶性）和腎上腺外副神經節瘤，僅22%的患者同時合併三種腫瘤，53%的患者同時有GIST和肺軟骨瘤，24%的患者同時有GIST和副神經節瘤。其他可伴發的腫瘤包括嗜鉻細胞瘤、腎上腺腺瘤及食管平滑肌瘤。由SDHC甲基化所致，標記SDHB為陰性，標記SDHA為陽性；Carney-stratakis綜合征相關性GIST：是一種遺傳學疾病，為常染色體顯性遺傳，不全外顯。由SDHB（10%）、SDHC（80%）及SDHD（10%）的胚系失活性突變所致，突變導致蛋白表達丟失，標記SDHB為陰性。

1.4.2BRAF突變型GIST

占野生型GIST的3%～7%，好發於小腸（56%），其次為胃（22%）。組織形態上多為梭形細胞型，免疫組化標記仍顯示CD117（＋）、DOG1（＋）。分子檢測顯示BRAF基因15號外顯子（p.V600E）突變。少數情況下為伊馬替尼（IM）耐藥性二次突變。

1.4.3NF1相關性GIST

GIST在NF1患者中的發生率為7%。NF1相關性GIST患者年齡相對較小，腫瘤多發生於空腸和迴腸，常為多結節性，伴有Cajal間質細胞（ICC）增生。分子檢測顯示NF1功能丟失性胚系突變，但突變無熱點集中現象，可為插入/缺失或框內移位突變、錯義突變。

1.4.4K/N-RAS突變型GIST

原發耐葯GIST或KIT/PDGFRA突變型GIST可發生RAS突變。

1.4.5四重野生型GIST

極為罕見，可過表達分子標記CALCRL和COL22A1，或涉及酪氨酸和細胞周期依賴激酶（NTRK6和CDK6）以及ETS轉錄因子（ERG）等基因，尚有待於進一步研究。

1.4.6其他類型

包括PIK3CA突變和具有ETV6-NTRK3融合基因等。

1.5小GIST和微小GIST

直徑≤2 cm的GIST統稱為小GIST，直徑≤1 cm的GIST定義為微小GIST（micro-GIST），其中的大多數病例為偶然發現。儘管大多數小GIST或微小GIST病例在臨床上呈良性或惰性經過，但確有極少數病例顯示侵襲性行為，尤其是核分裂象計數＞5/50 HPF或＞10/50 HPF者。

1.6原發完全切除GIST的危險度評估

GIST的危險度評估適用於原發完全切除的GIST。下列幾種情形不適合進行危險度評估：各類活檢標本，包括細針穿刺活檢、芯針穿刺活檢及內鏡活檢等；已發生複發和（或）轉移的GIST；經過靶向治療的GIST。

原發可切除GIST術後複發風險評估系統包括美國國立衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）（2008改良版）、WHO（2013年版）、美國國防病理學研究所（Armed Forces Institute of pat-ho-logy，AFIP）標準、美國國立綜合癌症網路（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南（2016年第2版）、熱點圖及列線圖，參見表1～5和圖3～4。鑒於便捷性與操作簡單性，CSCO胃腸間質瘤專家委員會推薦沿用稍作修改的NIH 2008改良版，可能更適合亞洲人種。沒有一種評估系統是完美無缺的，各單位可結合本單位具體情況選擇。關於核分裂象計數，現有評估系統均採用50 HPF，但各單位使用的顯微鏡目鏡有所不同。專家組建議採用5 mm2，如果對應多數單位現在使用的顯微鏡（目鏡22 mm），實際計數21個HPF（10 mm2為42個HPF）。此外，對GIST危險度的評估，臨床和病理可有不一致的情形，從事GIST靶向治療的臨床醫生應綜合臨床、影像及病理等各方面的資料進行分析和研判。

需要注意的是，SDH缺陷型GIST與普通型GIST有所不同，核分裂象不能作為危險度評估指標。核分裂象少的可發生肝轉移，核分裂象多的卻可不轉移。另一特點是發生轉移的間隙期較長，故需長期隨訪。

1.7規範GIST病理診斷報告

病理報告應該規範化，必須準確地註明原發部位、腫瘤大小、核分裂象計數（/50 HPF）及腫瘤破裂等情況；應附有免疫組化檢測結果，分子病理學檢測結果可另附。GIST病理報告請見文末附件。

外科治療原則

2.1活檢

2.1.1活檢原則

評估手術能夠完整切除且不會明顯影響相關臟器功能者，可以直接進行手術切除。對於大多數可完整切除的GIST，術前不推薦進行常規活檢。如果需要進行術前藥物治療，應行活檢。需注意，不適當的活檢可能引起腫瘤破潰、出血，增加腫瘤播散的危險性，應慎重。

2.1.2活檢適應證

需要聯合多臟器切除者，或術後可能明顯影響相關臟器功能者，術前可考慮行活檢以明確病理診斷，有助於決定是否直接手術或術前藥物治療；對於無法切除或估計難以獲得R0切除的病變，擬採用術前藥物治療者，應先進行活檢；初發且疑似GIST者，術前如需明確性質（如排除淋巴瘤）；疑似複發轉移GIST，藥物治療前需明確性質者。

2.1.3活檢方式

（1）超聲內鏡下細針穿刺活檢（endoscopic ultr-a-so-n-ography - fine needle aspiration，EUS-FNA）：由於其造成腔內種植的概率甚小，應作為首選活檢方式。但僅限於超聲內鏡可以達到的消化道管腔範圍內，且由於其獲得組織較少，診斷難度常較大。

（2）空芯針穿刺活檢（core needle biopsy，CNB）：可在超聲或CT引導下經皮穿刺進行，與手術標本的免疫組化染色表達一致性可達90%以上，診斷準確性也達到90%以上。但由於存在腫瘤破裂腹腔種植的風險，常應用於轉移病灶。

（3）內鏡活檢：常難以明確病理診斷，僅適用於黏膜受累的病例，且偶可導致腫瘤嚴重出血。

（4）經直腸或陰道引導穿刺活檢：對於直腸、直腸陰道隔或盆腔腫物，可考慮應用此方式。

（5）術中冰凍活檢：不常規推薦，除非術中懷疑GIST周圍有淋巴結轉移或不能排除其他惡性腫瘤。

2.2手術

2.2.1手術原則

對於局限性GIST和潛在可切除GIST，手術切除是首選治療方法。

（1）手術目標是盡量爭取R0切除。如果初次手術僅為R1切除，術後切緣陽性，目前國內外學者傾向於進行分子靶向藥物治療，一般不主張再次補充手術。

（2）GIST很少發生淋巴結轉移，一般情況下不必行常規清掃，但在存在病理性腫大的淋巴結的情況下，需考慮SDH缺陷型GIST的可能，應切除病變淋巴結。

（3）術中應避免腫瘤破裂，注意保護腫瘤假性包膜的完整。腫瘤破潰出血的原因包括術前較少發生的自發性腫瘤破潰出血以及術中觸摸腫瘤不當造成的破潰出血。因此，術中探查需注意細心輕柔。

2.2.2手術適應證

（1）局限性GIST原則上可直接進行手術切除；不能切除的局限性GIST，或接近可切除但切除風險較大或可能嚴重影響臟器功能者，宜先行術前分子靶向藥物治療，待腫瘤縮小後再行手術。位於胃的最大徑線≤2 cm的無癥狀擬診GIST，應根據其超聲內鏡表現確定風險分級，不良因素為邊界不規整、潰瘍、強回聲及異質性。如合併不良因素，應考慮切除；如無不良因素，可定期複查超聲內鏡，時間間隔通常為6～12個月。位於其他部位的GIST，由於惡性程度相對較高，一經發現均應考慮手術切除。位於特殊部位的GIST，如直腸、胃食管結合部、十二指腸，腫瘤一旦增大，保留肛門、賁門功能的手術難度相應增加，或增加聯合臟器切除的風險，應積極行手術切除。

（2）不可切除GIST經術前伊馬替尼治療後明顯緩解的病灶，如達到可切除標準，應儘快切除。

（3）對於複發或轉移性GIST，分為下列幾種情況，需區別對待：未經分子靶向藥物治療，但估計能夠完全切除且手術風險不大者，可以考慮手術切除並聯合藥物治療。分子靶向藥物治療有效，且腫瘤維持穩定的複發或轉移性GIST，估計所有複發轉移病灶均可切除的情況下，建議考慮手術切除全部病灶。局限性進展的複發轉移性GIST，鑒於分子靶向藥物治療後總體控制滿意，僅有單個或少數病灶進展，可以考慮謹慎選擇全身情況良好的患者行手術切除。術中將進展病灶切除，並儘可能切除更多的轉移灶，完成較滿意的減瘤手術。分子靶向藥物治療過程中仍然廣泛性進展的複發轉移性GIST，原則上不考慮手術治療。姑息減瘤手術僅限於患者能夠耐受手術並預計手術能改善患者生活質量的情況。

（4）急診手術適應證：在GIST引起完全性腸梗阻、消化道穿孔、保守治療無效的消化道大出血以及腫瘤自發破裂引起腹腔大出血時，須行急診手術。

2.2.3手術方式

（1）開腹手術：目前仍是GIST最常用的手術方法。區段或楔形切除是最常用的局部切除方法。手術切除應爭取最小的手術併發症，盡量避免複雜手術（如全胃切除、腹會陰聯合切除等）或多臟器聯合切除手術（如胰十二指腸切除術等）。此外，涉及器官功能保護（organ-sparing）的病例，如中低位直腸GIST、胃食管結合部GIST，推薦首選括約肌保留手術（sphincter-sparing surgery）和食管保留手術（esophagus-sparing surgery）。對於涉及複發手術或器官功能保護的病例，推薦進行多學科專家組討論決定是否進行術前伊馬替尼治療。

（2）經直腸、陰道或會陰切除：對於位於直腸或直腸陰道隔的病灶，可考慮截石位或折刀位下局部完整切除。

（3）腹腔鏡手術：近年來腹腔鏡手術適應證不斷擴大。在有經驗的醫療中心，可以根據腫瘤部位和大小考慮行腹腔鏡切除。推薦位於胃大彎側及胃底體前壁直徑≤5 cm的病灶可以考慮腹腔鏡手術。空迴腸GIST行腹腔鏡手術的意義主要在於探查、定位。此外，位於直腸的小GIST也可以考慮腹腔鏡手術切除。如GIST腫瘤需要較大腹部切口才能完整取出，不建議應用腹腔鏡手術。由於腫瘤破裂是GIST獨立的不良預後因素，因此術中要遵循「非接觸、少擠壓」的原則，且必須使用「取物袋」，以避免腫瘤破裂播散。

2.2.4內鏡治療

由於多數GIST起源於固有肌層，生長方式多種多樣，瘤體與周圍肌層組織界限並不十分清晰，內鏡下不易根治性切除，且操作併發症的發生率高（主要為出血、穿孔、瘤細胞種植等），目前尚缺乏內鏡下切除GIST的中長期安全性的對比研究，故不作為常規推薦。

分子靶向藥物治療原則

3.1GIST術前治療

3.1.1術前治療的意義

術前進行分子靶向藥物治療的意義在於：減小腫瘤體積，降低臨床分期；縮小手術範圍，避免不必要的聯合臟器切除，降低手術風險，增加根治性切除機會；對於特殊部位的腫瘤，可以保護重要臟器的結構和功能；對於瘤體巨大、術中破裂出血風險較大的患者，可以減少醫源性播散的可能性。

3.1.2術前治療的適應證

術前估計難以達到R0切除；腫瘤體積巨大（＞10 cm），術中易出血、破裂，可能造成醫源性播散；特殊部位的腫瘤（如胃食管結合部、十二指腸、低位直腸等），手術易損害重要臟器的功能；雖然腫瘤可以切除，但是估計手術風險較大，術後複發率和死亡率均較高者；估計需要實施多臟器聯合切除手術者；複發轉移的患者，切除困難者，也可先行藥物治療，待腫瘤縮小後實施減瘤手術。

3.1.3術前治療時間、治療劑量及手術時機的選擇

在分子靶向藥物治療期間，應定期（每2～3個月）評估治療效果，推薦使用Choi標準或參考RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）1.1版標準。對於術前治療時間，一般認為給予伊馬替尼術前治療6～12個月施行手術比較適宜。過度延長術前治療時間可能會引起繼發性耐葯。

術前治療時，推薦先進行基因檢測，並根據檢測結果確定伊馬替尼的初始劑量。對於伊馬替尼治療後腫瘤進展的患者，應綜合評估病情，有可能切除進展病灶者，可考慮停用藥物，及早手術干預；不能實施手術者，可以按照複發/轉移患者進行二線治療。

3.1.4術前停葯時間及術後治療時間

建議術前1～2周停用分子靶向藥物，待患者基本情況達到要求，可考慮進行手術。術後，原則上只要患者胃腸道功能恢復且能耐受藥物治療，應儘快進行後續藥物治療。對於R0切除者，術後藥物維持時間可參考輔助治療的標準，以藥物治療前的複發風險分級來決定輔助治療的時間；對於姑息性切除或轉移、複發患者（無論是否達到R0切除），術後分子靶向藥物治療與複發/轉移未手術的GIST患者相似。

3.2GIST術後輔助治療

3.2.1輔助治療適應證

（1）危險度分級：危險度分級是評估輔助治療適應證最主要的標準，目前推薦依據NIH 2008版（中國共識改良版）危險度評估具有中高危複發風險的患者作為輔助治療的適應人群。

（2）基因分型：PDGFRA外顯子18 D842V突變GIST對伊馬替尼原發耐葯，輔助治療未能獲益，不推薦給予伊馬替尼輔助治療。

c-kit外顯子9突變、野生型GIST能否從輔助治療中獲益存在爭議，但相關研究樣本量小，證據級別尚不夠充分，暫不能作為評估輔助治療適應證的依據，建議開展進一步的臨床研究。

3.2.2輔助治療劑量和時限

（1）治療劑量：不論何種基因類型，推薦伊馬替尼輔助治療的劑量均為400 mg/d。研究表明，c-kit外顯子9突變GIST，接受伊馬替尼400 mg/d輔助治療能否獲益存在爭議，但目前尚無證據支持c-kit外顯子9突變患者輔助治療應增加劑量至600 mg/d或800 mg/d。

（2）治療時限：中度複發風險：非胃（主要為小腸、結直腸）來源的中危GIST危險度高於胃來源的中危GIST，複發風險相對偏高，建議對非胃來源的GIST，伊馬替尼輔助治療3年；胃來源的GIST，伊馬替尼輔助治療1年。高度複發風險：高度複發風險GIST，輔助治療時間至少3年；發生腫瘤破裂患者，可以考慮延長輔助治療時間。

（3）複發後處理：伊馬替尼輔助治療期間出現GIST複發或轉移，考慮伊馬替尼耐葯，建議依據耐葯後原則處理（見3.2.3）。

伊馬替尼輔助治療停葯後出現GIST複發或轉移，目前尚缺乏高級別的循證醫學證據以推薦最佳後續治療方法，建議進行前瞻性臨床研究。

3.2.3轉移複發/不可切除GIST的治療

3.2.3.1伊馬替尼一線治療

伊馬替尼是轉移複發/不可切除GIST的一線治療藥物，一般主張初始推薦劑量為400 mg/d；而c-kit外顯子9突變患者，有國外學者主張伊馬替尼的初始治療劑量應為800 mg/d。鑒於國內臨床實踐中，多數患者無法耐受伊馬替尼800 mg/d治療，因此對於c-kit外顯子9突變的我國GIST患者，初始治療可以給予伊馬替尼600 mg/d；對於體力評分較好可耐受高強度治療的c-kit外顯子9突變患者，也可直接給予伊馬替尼800 mg/d。如伊馬替尼治療有效，應持續用藥，直至疾病進展或出現不能耐受的毒性。

伊馬替尼的常見不良反應包括水腫、胃腸道反應、白細胞減少、貧血、皮疹、肌肉痙攣以及腹瀉等；大多數不良反應為輕至中度，對症支持治療即可改善或恢復正常。

3.2.3.2伊馬替尼標準劑量失敗後的治療選擇

如果在伊馬替尼治療期間發生腫瘤進展，首先應確認患者是否嚴格遵從了醫囑，即在正確的劑量下堅持服藥；在除外患者依從性因素後，應按以下原則處理。

（1）局限性進展：局限性進展表現為伊馬替尼治療期間，部分病灶出現進展，而其他病灶仍然穩定甚至部分緩解。

局限性進展的GIST，在手術可以完整切除局部進展病灶的情況下，建議實施手術治療，術後可依據病情評估與需要，選擇繼續原劑量伊馬替尼治療、換用舒尼替尼治療或伊馬替尼增加劑量治療；如未能獲得完整切除時，後續治療應遵從GIST廣泛性進展的處理原則；GIST廣泛進展時，不建議採取手術。

對於部分無法實施手術的GIST肝轉移患者，動脈栓塞與射頻消融治療也可以考慮作為姑息治療方式；而不宜接受局部治療的局灶性進展患者，建議換用舒尼替尼治療或伊馬替尼增加劑量治療。

（2）廣泛性進展：對於標準劑量的伊馬替尼治療後出現廣泛進展者，建議換用舒尼替尼或選擇伊馬替尼增加劑量治療。

舒尼替尼治療：37.5 mg/d連續服用與50 mg/d（4/2）方案均可作為選擇。儘管缺乏隨機對照研究，但是舒尼替尼37.5 mg/d可能獲得更好的療效與耐受性。國內研究數據顯示，中國患者接受舒尼替尼治療生存獲益高於西方患者，藥物不良反應經對症治療後可獲得緩解。

伊馬替尼增加劑量：考慮耐受性問題，推薦我國GIST患者優先增量為600 mg/d。伊馬替尼增加劑量後的不良反應經對症治療後可獲得緩解。

3.2.3.3伊馬替尼與舒尼替尼治療失敗後的治療

瑞戈非尼治療伊馬替尼與舒尼替尼失敗的轉移/不可切除的GIST，可顯著延長患者總生存期，推薦用於伊馬替尼與舒尼替尼治療失敗後的三線治療。常見不良反應包括乏力、高血壓、手足綜合征、口腔黏膜炎、貧血與粒細胞減少。

瑞戈非尼治療失敗的GIST患者，建議參加新葯臨床研究，或者考慮給予既往治療有效且耐受性好的藥物進行維持治療。

3.2.3.4c-kit/PDGFRA基因突變與分子靶向治療療效的相關性

c-kit/PDGFRA基因突變類型可以預測分子靶向藥物的療效。

一線治療中，c-kit外顯子11突變者接受伊馬替尼治療療效最佳；二線治療中，原發c-kit外顯子9突變和野生型GIST患者接受舒尼替尼治療的生存獲益優於c-kit外顯子11突變患者，繼發性c-kit外顯子13、14突變患者接受舒尼替尼治療療效優於繼發性c-kit外顯子17、18突變患者；三線治療中，繼發性c-kit外顯子17突變患者接受瑞戈非尼治療取得了較好的療效；PDGFRAD842V和D816V突變可能對伊馬替尼、舒尼替尼與瑞戈非尼治療原發性耐葯。

3.2.3.5血葯濃度監測

如果有條件，建議對下列患者進行伊馬替尼血葯濃度檢測：伊馬替尼400 mg一線治療進展的患者；藥物不良反應較重的患者，如系血葯濃度過高引起，可以在保證有效血葯濃度的情況下，酌情減量；未遵從醫囑定期定量服藥的患者。如GIST患者的血漿伊馬替尼濃度低於1100 ng/ml，臨床療效降低，疾病很快進展。

3.2.3.6藥物療效的判斷

（1）原發耐葯與繼發耐葯：原發耐葯的定義為接受伊馬替尼一線治療6個月內發生腫瘤進展；繼發耐葯的定義為初始接受伊馬替尼或舒尼替尼治療獲得腫瘤緩解或穩定後，隨著治療時間的延長再次出現腫瘤進展。明確原發與繼發耐藥性質有助於評估GIST生物學行為與耐葯機制，對合理制訂後續治療策略具有重要意義。

（2）改良的Choi療效評估標準：既往多採用細胞毒藥物療效評價標準（RECIST標準），僅考慮瘤灶體積變化因素，存在明顯缺陷。Choi等結合長徑和CT值（Hu）提出新的標準（表6），有些研究表明其評效能力可能優於RECIST標準。本共識建議，對於治療早期腫瘤體積縮小不明顯甚至增大者，應補充測量CT值（Hu），參照Choi標準進行評價。

（3）CT掃描和測量規範：CT掃描範圍應包括整個腹、盆腔區域；層厚≤5 mm；軸點陣圖像測量腫瘤最大徑線；增強靜脈期，於腫瘤最大層面採用曲線邊緣描記法獲得腫瘤整體CT值（Hu）；有條件的，應報告病灶的平均CT值。

（4）PET-CT的應用：PET-CT掃描是目前診斷GIST和評估分子靶向藥物療效最敏感的方法，但檢查器械尚不夠普及，價格較昂貴，可用於靶向藥物療效的早期判斷，但不推薦用於術後的常規隨訪。

（5）MRI的應用：磁共振擴散加權成像可能成為PET-CT之外另一項可以提供功能定量指標的影像學方法，但其確切的臨床意義有待於進一步研究。

隨訪原則

4.1術後隨訪的患者

GIST術後最常見的轉移部位是腹膜和肝臟，故推薦進行腹、盆腔增強CT或MRI掃描作為常規隨訪項目，必要時行PET-CT掃描。中、高危患者，應每3個月進行CT或MRI檢查，持續3年，然後每6個月1次，直至5年；5年後每年隨訪1次。低危患者，應每6個月進行CT或MRI檢查，持續5年；由於肺部和骨骼轉移發生率相對較低，建議至少每年進行1次胸部X線檢查，在出現相關癥狀情況下推薦進行ECT骨掃描。

4.2轉移複發/不可切除或術前治療患者

治療前必須行增強CT或MRI作為基線和療效評估的依據；開始治療後，至少應每3個月隨訪1次，複查增強CT或MRI；如果涉及治療決策，可以適當增加隨訪次數；治療初期（前3個月）的密切監測非常重要，必要時可行PET-CT掃描確認腫瘤對治療的反應；必要時，應監測血葯濃度，指導臨床治療。