肌張力低下-智能障礙-性腺發育落後-肥胖
孩子被診斷為普拉德-威利綜合症（Prader-Willi syndrome, PWS），對孩子和家庭來說可能是人生道路上一個重大的轉折。從開始孕育寶寶的滿滿幸福到孕期的胎動減少、生後的少吃少動、發育落後、再到貪食、肥胖和各種併發症，這個疾病無時無刻不牽掛著每個患兒父母的心。在中南大學湘雅醫院兒科，我們大量診治和隨訪了這類患者，感受到了家庭深深的焦慮和強烈需求。因此，希望通過建立這個平台來傳遞基本的知識、前沿的進展，並將PWS家庭緊緊聯繫在一起，一路尋找最佳的治療方案。
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1.什麼是PWS？
普拉德-威利綜合征（PWS）是一種先天性疾病，發病率為1/12000到1/15000。患兒因缺少15號染色體上一組基因的表達（位置15q11-q13），可導致多系統化異常，從而影響其食慾、發育、代謝、認知和行為等身體的各個方面。
2.PWS主要臨床表現?
PWS的特徵包括肌肉張力不足，不知足的食慾與肥胖，性腺機能不足和第二性徵發育不完全，生長延遲，心智遲緩和機能遲緩，身材矮小，小手小腳，輕微的外觀異常，且可能會有嚴重的行為問題。部分患兒被誤診為以下疾病：腦癱、脊髓性肌萎縮症(SMA)、重症肌無力、軟骨病、發育遲緩、單純性肥胖症等。
（1）常見臨床表現：
1) 新生兒及嬰兒期：孕期胎動少、出生時體重偏低、肌張力低下（身體軟）、餵養困難（不吃、吸吮和吞咽困難，常需鼻胃管灌食）、哭聲微弱（不哭）、四肢活動力差（不動）、生長緩慢、嗜睡、反覆呼吸道感染、肺換氣不足、肺炎、睡眠窒息、喉頭軟化症、心臟問題（卵圓孔未閉合）。
2) 特殊外觀（伴或不伴）：窄臉、前額窄凸、長顱、單眼皮、杏仁眼、斜視、窄鼻樑、薄上唇、嘴角下垂、小嘴、身材矮小、皮膚白、發色較淡偏淡棕色、頜小畸形、耳畸形、小手小腳、手狹窄且尺側邊緣較直、隱睾。
3)食慾問題：因下視丘功能障礙，導致患者無飽腹感並於1歲至6歲出現食慾亢進且無法自控，加之患者的新陳代謝率低，熱量消耗慢（PWS患者的熱量需求約為同齡正常人的2/3），造成體重急速增長。過度肥胖將導致各種併發症：代謝紊亂、糖尿病、高血壓、冠心病、腦卒中、非酒精脂肪肝、睡眠紊亂、睡眠呼吸暫停（嗜睡/打鼾）、呼吸道梗阻等，會有猝死之虞。過度攝食可能導致嚴重的胃腸道穿孔。
4)運動發展：動作發展遲緩，如8個月才會抬頭，1歲才會坐，2歲才會走，學齡兒童動作發展相比同齡人晚一到兩年。雖隨年齡增加，肌張力有所改善，但肌力、協調度、平衡感上的缺失仍持續存在。
5)智力/語言：輕度到中度的智障，IQ約在40～105，平均70，少部份人呈嚴重智障或正常智力。語言發展遲緩（如3歲才會說話）：構音缺陷、語言清晰度欠佳、語言重複。
6)學習問題：因智能稍低，高層次的抽象思維、數學計算能力、系統與次序性整合、聽覺訊息能力差導致學習上多有困難，造成日後生活技能、問題解決力低且社會能力差。但記憶力、閱讀、尤其視覺認知、空間-概念組織能力較佳（如擅長拼圖類遊戲）；語言理解尚可但表淺、語言表達能力不錯，學習方式上以示範動作加上口語解釋，可加強學習效果。
7)情緒行為問題：挫敗耐受差、情緒不穩、衝動、易怒、摳抓(自損)皮膚、程序化行為、固執、不合作、愛爭辯、對立、違抗、偷竊說謊(食物相關)、藏食物、佔有慾強、人際關係退縮、自我為中心、自言自語、大聲說話、來回踱步、多動症、同動作症、強迫症、憂鬱症(青少年以後漸嚴重)、暴力行為、注意力不集中。
8)性腺發育不良：性腺荷爾蒙通常不夠，小男嬰睾丸未降(單或雙側隱睾需手術)、陰莖短小；女生小陰唇與陰蒂，第二性徵不明顯，青春期大多會延緩且不完全，目前未有生育的報告。
9)眼睛問題：集合性斜視/內斜視、近視、遠視、散光、外眼角上斜、藍鞏膜、虹膜有Brush-Field（灰白）斑點、白內障。
10) 牙齒問題：因牙齒琺琅質太軟、唾液黏稠、磨牙、反芻等，患者大多存在蛀牙，牙齒缺損，齒列異常等口腔問題。
11) 體溫調節異常：嬰兒期體溫不穩定常持續發熱，年長兒及成年人體溫敏感性改變。
12)骨骼系統：脊柱側彎發生率高(10歲前約30%，10歲後約80%，且可能會隨生長激素的治療而加劇)或駝背、骨質疏鬆(易骨折)、髖關節發育不良(易脫位)、足外翻、下肢平衡異常。需拍片並定期複查。
13)其他：高疼痛閥值，對疼痛刺激相對不敏感。嘔吐的缺失。胃輕癱：胃動力不足導致的胃排空延遲現象。甲狀腺功能減退。腎上腺功能低下。皮膚瘙癢。麻醉後復甦（PWS患者可能對常規劑量的藥物及麻醉劑出現異常反應需密切監控）。夜晚遺尿。偶發抽搐、癲癇或精神疾病。另外：2001年英國文獻報道PWS死亡率高達3%。
（2）臨床診斷：
在1993由Holm Va, Cassidy sB等學者確定的診斷標準，沿用至今，2015年中華兒科內分泌遺傳代謝學組將其寫入中國專家共識，其主要臨床特點有：
其主要標準包括（符合+1分/項）：
1）新生兒及胎兒期中樞性肌張力低下、吸吮無力隨年齡增長改善
2）嬰兒期餵養困難或生長發育遲緩
3）1~6歲體質量迅速增加至肥胖
4）特徵性五官包括額窄、杏仁瞼裂、口角下垂
5）性腺功能減退，生殖器官發育不全，為沉降的睾丸、短小及無色素沉著的外陰
6）智力發育落後，輕度智障
次要標準包括（符合+0.5分/項）：
1）胎動減少，嬰兒期嗜睡並隨年齡可改善
2）睡眠失調及呼吸暫停
3）典型行為問題超常拼圖技能、強迫行為、愛看恐怖電影
4）手足短小，手掌窄，尺骨邊緣直，扁平足等
5）身材矮小，男性身高小於155cm，女性身高小於148cm，小於家族中其他成員
6）皮膚色素減退，生後皮膚白皙，較家族其他成員白皙許多
7）年長後手足短小，手掌窄，尺骨邊緣直
8）眼睛異常眼內斜或近視
9）涎黏稠，口角經常可見白色粘稠附著
10）構音缺陷，不能準確發某些音節
11）皮損
對於年齡小於3歲總評分大於4分或主要診斷標準達到4分即可診斷；或年齡≥3歲總評分大於8分或主要診斷標準達到5分即可臨床診斷；
附：PWS一些少見的臨床特點：痛閾高，嘔吐反射弱，嬰兒期體溫不穩定，脊柱側凸或後凸腎上腺皮質功能減退，骨質疏鬆，糖尿病，夜間遺尿，牙齒問題，超常拼圖技能、強迫行為、摳、戳皮膚，愛看恐怖電影。
（3）遺傳學檢測確診：
1）高解析度染色體分析（HRB）
可檢測染色體區域15q11-13的缺失 (deletion)，大約可診斷70%的此症患者。適用於大的缺失或染色體異常，無法檢出UPD或印記基因突變、以及較小微缺失；
2）熒光原位雜交法（FISH）
利用位於15q11-13的探針 (probe) (如GSNRNP基因)，可檢測出微細缺失 (microdeletion)。但無法檢出UPD或印記基因突變；
3）甲基化-特異性聚合酶鏈反應（MS-PCR）
可以檢出99%的PWS患者，但無法確定為哪一種遺傳類型。另外1%由於是單鹼基變異或者微小缺失（印跡突變和平衡易位）而無法檢測出；
4）甲基化特異性多重連接依賴性探針擴增法（MS-MLPA）
能快速檢測多種疾病相關基因的缺失或是重複突變，能夠診斷99%以上PWS患者，能夠區分缺失型和UPD，還能檢測出缺失範圍的大小，分辨是I型還是II型缺失；
5）染色體微陣列分析（CMA）
又稱「分子核型分析」能在全基因組水平進行掃描，可檢測染色體不平衡的拷貝數變異(Coty Number Variant，CNV)，僅能檢測出該致病區域的缺失(75～80%)，且不能區分缺失來自父源或母源。因此，即使做了微陣列檢測也應同時行MS-PCR或MS-MLPA確定染色體突變的親源性，兩者的診斷率高達99%。
6）其他：還可使用全外顯子測序(父源缺失、突變)、微衛星標記、全基因組SNP微陣列晶元等。
4.如果我是PWS患者，該如何治療及定期監測？
（1）飲食行為與營養管理
早期的飲食治療和長期的營養監測可以改善預後。對於肌張力低下伴進食困難的嬰幼兒期患兒，應儘力保證足夠的熱量攝人。對於吸吮無力者，可給予鼻飼管或特殊奶嘴餵養。對於年長兒，需嚴格管理食物，包括嚴格控制飲食規律，甚至將食物儲存處上鎖。制定三餐計劃，在下一餐時間未到之前，不允許給孩子計劃外的食物。儘早的飲食治療和堅持長期的營養監測能改善預後。對飲食行為，至今尚無一種藥物可以幫助控制食慾。胃減容手術能否用於PWS尚存爭議，根據我國目前的國情，不推薦該手術用於常規治療。僅限於個別臨床綜合技術能力強的中心，在常規保守干預療法失效的情況下，為挽救患兒極重度肥胖可能產生的致死性危險，謹慎開展探索性手術治療。
（2）性腺發育不良及青春期發育問題的處理
PWS患兒同時存在下丘腦功能低下所致低促性腺激紊性性腺功能低下和原發性性腺缺陷。多數出生時即表現有性腺功能減退，但部分患兒可能遲至青春發育年齡才被發現。
1）隱睾和外生殖器發育不良的處理和人絨毛膜促性腺激素(hCG)的應用：男性PWS性腺功能減退患兒在生後早期(
2）青春期性激素替代治療：PWS患者常需要性激素治療以誘導、促進或維持青春發育。性激素替代治療還對骨骼正常的發育、肌肉量的增加有積極意義，並具改善患者性生理正常化的作用。但也存在較大爭議，男性患兒雄激素替代可能產生行為問題，女性患兒雌激素替代治療可能產生月經相關的衛生問題。因此建議PWS患兒的性激素替代治療需要與患者監護人充分討論利弊，確定監護人意見後方可實施。
3）性早熟的處理：約有15％一30％的PWS患兒可發生腎上腺皮質功能早現，約4％的患兒可能出現真性性早熟。但由於此類患者的性發育往往為非持續性(可自發停滯)，故一般不建議採用GnRHa治療。
(3) 生長激素(GH)治療
40％～100％PWS患兒因GH缺乏導致身材矮小。2000年美國FDA批准基因重組人生長激素(rhGH)用於治療PWS兒童矮小，而歐洲批准rhGH治療PWS主要是用於改善瘦體重，而不論是否合併矮小。為此，按照美國標準PWS患兒需要達到矮小標準方可治療，故初治年齡會偏大，而按照歐洲標準則需要早期治療。但對於確切的起治年齡，至今為止國際上尚未有統一的指南，一般認為初治時間為嬰幼兒早期、肥胖發生前(通常為2歲前)。研究發現，早期(生後3～6月齡)開始rhGH治療還可以改善患兒精神運動發育。rhGH治療可一直持續至成年期，即使骨骺完全融合仍有改善體脂成分、脂代謝和認知功能的作用。當存在感染和呼吸道梗阻癥狀時，建議暫停rhGH治療。嚴重肥胖、有未控制的糖尿病、未控制的嚴重阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)、活動性腫瘤和活動性精神病禁用rhGH。
治療過程中需定期監測：
心功能：rhGH治療會影響心肌數量及功能，建議在治療開始前行超聲心功能檢查，在長期治療的PWS患兒中，視情況複查。
胰島素抵抗與糖尿病：rhGH治療的PWS患兒胰島素水平顯著升高，因此在rhGH治療的患兒中應監測糖脂代謝相關指標。
脊柱側凸：PWS患兒的脊柱側凸發生率較高(10歲以前30％，10歲以後 80％)。儘管已有的研究未發現rhGH治療組與對照組在脊柱側凸、進行性側凸的發生率上有明顯差異，脊柱側凸也並非rhGH治療的禁忌證，但考慮到潛在的風險，推薦在rhGH治療之前、治療後每6～ 12個月進行骨科脊柱全長x線正側位攝片檢查，對比治療前後脊柱變化情況，確定是否需要矯形治療。
OSA（睡眠呼吸暫停）：PWS兒童青少年OSA自然發生率為 44％～100％，rhGH治療可能增大舌體和腺體的體積，減小本來就狹小的氣道，可能加重OSA，導致患兒在上呼吸道感染時可能猝死。對於輕、中度OSA多數情況下扁桃體切除術後即可消失或緩解，對於PWS患者合併重度OSA，扁桃體切除術效果欠佳，因此建議臨床實踐中應注意 rhGH治療的風險和收益之間的平衡，密切、規律監測OSA癥狀。在出現中重度OSA情況下應暫停GH治療，首先處理OSA再決定是否繼續使用rhGH治療。
(4) 其他內分泌問題的處理
約20％～30％的PWS嬰兒合併甲狀腺機能減退，建議左旋甲狀腺素鈉，並根據遊離甲狀腺素和促甲狀腺激素(TSH)水平調整藥物劑量。PWS患兒可發生下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂 (中樞性腎上腺皮質功能低下，CAI)，建議所有PWS嬰幼兒在發生中重度應激事件中，都應該考慮氫化可的松替代治療
5.如果還想要個正常孩子該如何去做？
（1）生前遺傳諮詢：大多數父母還可以生出正常的孩子。PWS的再發風險與印記基因缺陷的類型有關，父源缺失和母源UPD為散發，父母基因均正常，再發風險約為1%。印記基因突變：如果父親也是PWS病人，再發風險高達50%，如果父親不是PWS病人，再發率很低。
（2）早期產前診斷：由於胎盤絨毛等組織的低甲基化狀態，因此不推薦將其用於產前論斷；如確實需要產前論斷，可以在孕16-24周通過羊水脫落細胞（羊穿）的DNA甲基化分析行產前論斷。
（3） PWS患兒生育：鮮有生育的報道，其子代患PWS的概率與先證者的遺傳機制及性別有關。理論上女性缺失型患者的子代有50%發生Angelman綜合征的風險，而男性缺失型患者的子代有50%發生PWS的風險。
6.是否還有其他病人及目前PWS相關組織？
是的，您不是一個人，此病發病率相對較高，還有許多家庭和你一樣在四處在尋找一樣無助迷茫。因此，在與疾病抗爭的道路上，您不是孤獨的。目前國內浙江有民間成立的小胖威利罕見病關愛中心，而我們是隨之成立的湘雅醫院兒童遺傳代謝病之PWS共同成長網站，與所有患者家屬一起來幫助可愛的小威利，在我們這裡有一個很大的家庭，我們不是罕見的病人，我們是可以像別的孩子一樣的天使。除了此網站外我們還組建了微信群、論壇為大家諮詢及交流經驗提供平台，你們可以註冊賬號或加入微信群，分享你們的故事；國外也有相關網站（https://www.pwsausa.org/，www.fpwr.ca/）可供瀏覽。
7.我可以做什麼？
（1）學習更多知識：孩子一旦患病，家長肯定是既著急又心疼的，正所謂心切則亂，PWS不同於其他普通疾病，此綜合征為長期、全身多系統涉及多學科的疾病，為了更好的幫助孩子，我們要學習與之相關知識，醫患合作、共同進步，才能讓孩子早日康復。
（2） 理性就診：鑒於此病不同時期表現不盡相同，且併發症多，對於我們很多的家長來說道路是曲折的。因為很容易相信偏方，或者失去信心。幸運的是，我們有一群具有奉獻精神的專業的研究人員、醫生，只要我們相信科學、相信醫生，理性就診一定可以戰勝病魔，讓小胖威利茁壯成長，減少併發症的發生，盡其所能幫助小威力去更好的融入社會，擁有自己的角色。
（3） 加入我們：需要大家一起努力，貢獻自己的寶貴經驗，幫助自己的同時也幫助他人。
8.如何能學習到更多的相關知識？
我們網站設立有圖書館，可以查閱中文、外文文獻；我們會舉行講座或視屏講座、義診、癲癇關愛活動等，患者家屬可以在論壇分享病程進展、護理經驗。
相關文章鏈接：
[1]. Cassidy SB, Schwartz S, Miller JL, Driscoll DJ. Prader-Willi syndrome. Genet Med. 2012; 14:10-26.
[2]. Daniel Driscoll, Jennifer L Miller. Prader-Willi Syndrome. Genetics in Medicine, 2011, DOI: 10.1097/GIM.
[3]中國Prader—Willi綜合征診治專家共識（2015）
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