微生物所庚糖合成代謝研究取得進展

糖是組成生命的基本結構單元之一。不同的糖基可以聚合在一起形成細胞壁等細胞的基本結構，也可以修飾蛋白和不同的小分子化合物，賦予它們不同的特性。微生物天然產物藥物中糖基結構十分豐富，糖基和藥物分子的成藥性息息相關。分析細菌來源的天然產物中的庚糖可以按結構分為4類：呋喃庚糖、還原型吡喃庚糖、以庚糖殺菌素為代表的L-吡喃庚糖和以潮黴素B為代表的D-吡喃庚糖。前兩類庚糖的生物合成分別是由轉醛酶和甲基轉移酶催化形成，相關機制已較為清晰，但後兩類庚糖的前體和形成機制現階段未能得到闡明。

庚糖在微生物中十分重要，所有革蘭氏陰性細菌的細胞壁脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）結構的核心區都含有2或3個庚糖的寡糖鏈。這些庚糖是以景天庚酮糖-7-磷酸為前體，通過異構化（GmhA）、1位磷酸化（HldE）、7位磷酸水解（GmhB）、腺苷轉移（HldE）和6位羥基異構化（HldD）5步反應得到ADP-L-glycero-β-D-manno-heptose後進一步修飾合成的。

庚糖殺菌素（Septacidin）是革蘭氏陽性細菌所產的次級代謝產物，具有抗真菌和抗腫瘤活性，近年來發現還具有誘發細胞免疫原性死亡的活性。這類化合物的衍生物KRN5500已經分別作為抗腫瘤藥物和疼痛抑製劑進入臨床試驗階段。該研究發現，庚糖殺菌素中L-吡喃庚糖也是以景天庚酮糖-7-磷酸為前體合成的，且其前幾步反應和革蘭氏陰性細菌初級代謝LPS中庚糖的生物合成途徑完全一致，催化相關反應的酶可以相互替換。這一發現表明，革蘭氏陰性細菌的初級代謝和革蘭氏陽性細菌的次級代謝共享了保守的庚糖合成途徑，為利用革蘭氏陽性細菌次級代謝的多樣性來改造革蘭氏陰性細菌的細胞壁脂多糖結構打開了大門。同時，這也是首次發現微生物可以利用ADP活化的糖基進行次級次級代謝產物的合成。

該研究還對合成庚糖殺菌素的後修飾過程進行了研究，大致推測了其生物合成的機制。潮黴素B及其抗性基因是實驗室常用的篩選系統，潮黴素B在家禽和家畜飼養中也用作抗寄生蟲的獸葯，其結構中含有特殊的D-吡喃庚糖結構。根據研究結果推測，潮黴素B中的D-吡喃庚糖也是以景天庚酮糖-7-磷酸為前體，通過衍生而來。研究首次推測了潮黴素B的生物合成途徑，部分解析了這一類重要氨基糖苷類化合物的生物合成機制。在體外酶學研究中，該研究用潮黴素B中催化景天庚酮糖-7-磷酸生產D-glycero-D-altro-heptose-7-P的異構化酶HygP和大腸桿菌中催化後面三步反應的酶HldE、GmhB組成雜合體系，發現可以有效地催化生成一種全新的ADP-庚糖ADP-D-glycero-β-D-altro-heptose。目前，利用這種新穎的庚糖來改造大腸桿菌LPS組成和庚糖殺菌素類化合物結構的相關工作正在進行中。

相關研究成果發表在《美國國家科學院院刊》上，博士唐偉、副研究員郭正彥為第一作者，研究員陳義華為通訊作者。該研究得到了國家重點基礎研究發展計劃，國家自然科學基金委優秀青年基金，中科院「百人計劃」、青年創新促進會的資助。

庚糖殺菌素、潮黴素B及大腸桿菌細胞壁脂多糖中庚糖的生物合成過程。其中，綠色括弧內標註的是大腸桿菌參與細胞壁脂多糖中庚糖合成的酶。潮黴素B和大腸桿菌LPS合成的酶可以合作生產新穎的ADP-庚糖。

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