CRISPR和這三家初創生物技術公司，能消滅上萬種疾病嗎？

讓我們閉上眼睛想像一下未來：編輯一個基因就能治癒某種嚴重的疾病，人類因此消滅了上萬種疾病。

本文轉載自「葯明康德」。

2016年在美國上市的3家初創生物技術公司——CRISPR Therapeutics，Intellia Therapeutics和Editas Medicine堅信，這樣的夢想在不久後將成為現實。它們的信仰背後，是一個看似簡單的產品模式：改變特定基因可以產生治癒性的藥物。

Intellia公司前首席執行官Nessan Bermingham博士表示，大約有5000種疾病可以通過替換某種目標基因來治癒。而世界衛生組織給出的數據更大，認為這樣的單基因疾病大約有10000種。

「人們談論（個體化醫學）已經有20年，但從來沒有一種技術平台讓我們實現這一點，」 Bermingham博士去年底離開Intellia公司時曾表示：「這是有史以來第一次，我們可以通過一種技術實現這個目標，基於人們個體化的基因組數據。」

這種技術就是CRISPR。這是一種更便宜、更高效的基因編輯方法，是推進個體化醫學的關鍵。一些分析師認為，CRISPR技術是下一代大型生物技術公司誕生的平台。

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什麼是CRISPR基因編輯？

CRISPR是一種稱為聚集規則間隔短迴文重複序列（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats）技術的縮寫。CRISPR技術產生的基礎是人類基因組測序計劃的成功。2003年，在花費了27億美元巨資後，科學家繪製出第一個人類基因組圖譜。從那之後，個人基因組測序的成本就急劇下降，並且有可能在未來幾年降低至幾百美元。此外，大數據分析技術也促進了基因測序的發展。

Bermingham博士談到，當第一個人類基因組圖譜被繪製出來後，研究人員發現人體內編碼蛋白質的基因只有20000個時非常「吃驚」。這比估計的10萬基因數量少了太多！基本上，這些編碼蛋白質的基因在遺傳語言中發揮了單詞的作用。研究人員還發現了最初認為沒有功能的DNA片段。這些DNA被爭議性地稱為「垃圾DNA（junk DNA）」，不編碼蛋白質。但是，事實證明，這些序列在調節基因表達方面發揮著關鍵作用。

總而言之，由於對人類基因組知識的深入了解，這些生物技術公司才能夠利用CRISPR技術進行產品研究和開發。

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CRISPR技術是怎麼工作的？

目前大熱的CRISPR技術最早在大學裡開發成功，它使用一種被稱為分子「剪刀」的DNA序列在特定位點對其他DNA序列進行編輯。通過這種方式，生物技術公司就能夠編輯、增加或去除引發特定疾病的缺陷基因。

「剪刀」有許多不同類型。CRISPR Therapeutics，Intellia和Editas公司用的都是Cas9 CRISPR技術。據估計，Cas9可以編輯70％-80％的人類基因組序列。要編輯更多的基因，治療更多的疾病，我們需要開發其他新型的剪刀。

ARK Invest的分析師Manisha Samy女士（圖片來源：ARK Invest官方網站）

如果把基因看作是單詞，那麼CRISPR技術就是一種文字處理器。ARK Invest的分析師Manisha Samy女士認為：「CRISPR基因編輯技術類似於具有『查找』和『刪除』這兩種功能的DNA文字處理器。另外，科學家還在研究一種基本的『粘貼』功能，使CRISPR能夠插入適當的DNA代碼，從而修復基因突變。」

事實上，基因編輯的概念並不新鮮。TALENs和鋅指核酸酶（zinc finger nucleases）這兩種技術已經被人們廣泛用來進行基因編輯。作為這兩種傳統基因編輯技術的代表，生物技術公司bluebird bio用的是某種TALENs技術，而Sangamo Therapeutics用的是鋅指酶的方法。

摩根大通證券分析師認為，CRISPR技術優勢體現在它的易用。「CRISPR強大之處在於它使用起來非常簡單。高中生在生物實驗室就能做基因敲除實驗。相比之下，鋅指酶技術需要大量的高端人才和時間。因此，CRISPR基因編輯系統非常強大。」

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CRISPR Cas9會引發人體免疫？

雖然發展前景良好，但是關於CRISPR技術應用也有不同的聲音。

今年1月，bioRxiv（一家在線服務商，存檔和發布生命科學領域未發表的研究報告）就曾發表了一篇論文，對CRISPR基因療法的持久性提出質疑，認為人體可以對其產生免疫力。這篇文章指出，人類免疫系統可能會對目前基因編輯中用得最多的Cas9酶產生抗性，從而導致科學原理上無效。

雖然該論文尚未得到同行評審，但是許多涉及CRISPR技術的公司都在使用Cas9酶，這是CRISPR相關蛋白9（CRISPR associated protein 9）的縮寫。Cas9產生於兩種人體內能快速引起感染的細菌，這意味著一些免疫系統可能已經對它們產生了免疫力。

使用這種酶的CRISPR基因編輯是否會在這些患者中發揮作用？

CRISPR Therapeutics公司認為，這要具體情況具體分析。當基因編輯在離體或在體外完成時，Cas9酶會被降解，因此，當細胞重新輸入患者體內時基本上已經不含有該酶。而對於體內應用，當基因編輯在體內完成時，他們會採用幾種方法來確保Cas9酶瞬時表達。因此，CRISPRTherapeutics公司聲稱，「Cas9酶不會產生任何問題。」

CRISPR Therapeutics的科學創始人和諮詢委員會成員Matthew Porteus博士（圖片來源：CRISPR Therapeutics官方網站）

值得注意的是，bioRxiv這篇論文的首席研究員和作者正是CRISPR Therapeutics的科學創始人和諮詢委員會成員Matthew Porteus博士。

Intellia公司稱他們在嚙齒動物和非人類靈長類動物中進行的臨床試驗中，基因療法輸送系統沒有發現問題。此外，Intellia還提到他們用的是Cas9酶的高級形式，並且研究中沒有一個供體之前就存在免疫力。這些數據都還是早期研究。

那麼採用其他的酶呢？Editas還用Cpf1酶。這種酶來源於其他細菌，可以克服Cas9帶來的一些免疫問題。Editas在CRISPR基因組編輯的免疫反應方面做了一些研究，即將發表一篇相關論文。公司管理層表示，該研究發現免疫反應「比其他論文報道的要低得多」。

總之，分析師和生物技術公司並沒有過分擔心，認為這不是個問題，或者仍有時間在科學上找到解決方法。Samy女士說：「免疫反應並不罕見，數十年來，科學家一直在努力克服免疫識別，並且已經有許多解決方案可以減少Cas9的潛在副作用，我們已經在許多其他療法中證明了這一點。」

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生物技術公司如何使用CRISPR

在一眾CRISPR生物技術公司中，CRISPR Therapeutics在新葯申請監管方面步伐領先。去年12月7日，其管線中的首個基因療法CTX001遞交了用於治療β地中海貧血的臨床申請。該臨床試驗將於2018年在歐洲進行，受試者是成年患者。這有望成為基於CRISPR技術的基因編輯療法的首次人體試驗（first in-human trial）。CRISPR Therapeutics還計劃2018年在美國遞交用CTX001治療鐮狀細胞疾病的臨床試驗申請。

CRISPR Therapeutics也已經與Vertex達成合作，共同開發治療β地中海貧血以及鐮狀細胞疾病的基因療法，這些合作是其體外基因療法計劃的一部分。在體外計劃中，基因編輯先在人體外的細胞里完成，然後再將細胞回輸到患者體內。此外，這家新銳也在研究肝臟，肌肉和肺部等疾病的體內基因療法。

Intellia在基因編輯方面也有體內和體外項目，針對的也是鐮狀細胞疾病。此外，還跟Regeneron（再生元）合作研發轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性（transthyretin amyloidosis）的基因療法，這種疾病的特徵是全身性異常蛋白質沉積。Alnylam和Ionis兩家醫藥公司也正在採用不同的方法，分別稱為RNA干擾和反義技術，來治療這種疾病。

Editas正在研究Leber先天性黑蒙的遺傳性眼病（Leber congenital amaurosis）的基因編輯療法，這是一種出生時導致視力嚴重喪失的疾病。同樣，鐮狀細胞疾病和β地中海貧血也是Editas針對的疾病領域。

分析師預計，Intellia和Editas將於2018年開始人體試驗。

CRISPR Therapeutics首席執行官Sam Kulkarni博士（圖片來源：CRISPR Therapeutics官方網站）

CRISPR Therapeutics首席執行官Sam Kulkarni博士認為，監管機構對基因編輯的態度越來越開放。基因編輯的好處，同時也是潛在的挑戰——就是它意味著永久性的修復。這些生物技術公司正在努力確保每次基因編輯都能「擊中靶心」。

他說：「我們已經能夠進行基因編輯，並且使用分子的郵政編碼（醫藥行業稱為「靶標」）以精確的方式進行編輯，不會發生偏差。我們可以製造出高質量、符合藥理學的基因編輯產品。」

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CRISPR生物技術公司的未來

CRISPR Therapeutics首席執行官Kulkarni博士和Intellia公司前首席執行官Bermingham博士都表示，該領域具備三足鼎立的空間。

分析師Samy女士則認為，定義市場容量是一個挑戰。無論如何劃分，市場都很大，而且很大程度上取決於公司針對的疾病類型。如果CRISPR技術能夠治療每年新診斷的所有單基因疾病，再加上現有的患者，這帶來的潛力是巨大的。

「一種產品不會治癒所有疾病。CRISPR領域能夠容納更多公司。」

Kulkarni博士說：「CRISPR絕對稱得上是生物醫藥領域劃時代的進步，上一次是抗體藥物的發現。基因泰克（Genentech，Roche的子公司）正是在上一波技術浪潮中崛起的。」

「現在，CRISPR平台有望打造下一個大型生物技術王國。」

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參考資料：1）Can CRISPR And These 3 Small Biotechs Cure 10,000 Diseases?

2） CRISPR Therapeutics官網

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