腫瘤免疫治療即將迎來行業大爆發，聽大咖們怎麼說？

近些年來，免疫療法的成功正在顛覆著整個腫瘤治療領域，其中最具代表性的一項個性化細胞免疫療法，CAR-T更是引領了癌症治療未來的重要方向，成為點燃2018年醫藥產業和投資圈的一把烈火。

隨著全球兩款CAR-T細胞產品的接連獲批上市，2017年末，CAR-T細胞免疫療法正式引爆了中國醫藥圈。截止到目前，南京傳奇、銀河生物、上海恆潤達生、科濟生物、博生吉安科、上海明聚生物、優卡迪、藝妙神州以及重慶精準生物等9家公司的CAR-T細胞免疫療法已經獲得了CFDA的臨床試驗申請受理，這一突破性技術在國內持續多年的研究的商業化路徑越來越清晰可見。

另外，腫瘤界「大紅大紫」的明星PD-1抑製劑陸續獲批用於治療非小細胞肺癌、晚期或轉移性尿路上皮癌、頭頸部鱗狀細胞癌、轉移性結直腸癌、複發或進展的經典型霍奇金淋巴瘤、晚期胃癌、黑色素瘤等惡性腫瘤，也開啟了實體瘤治療的神葯之旅。

在這個重要的轉折點時刻，醫麥客誠邀您一起探討該行業存在的諸多困難與挑戰。3月24日於上海華納風格酒店(國際會議中心)舉辦的「2018年(第一屆)腫瘤免疫治療技術研討會」將帶給您權威解答！

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大量從業企業如何準備和遞交臨床申報材料

2017年10月，國家食品藥品監督管理總局組織對《藥品註冊管理辦法》進行了修訂，起草了《藥品註冊管理辦法(修訂稿)》，表示細胞治療類產品可按藥品進行註冊上市，根據治療用生物製品相應類別要求進行申報。

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進入臨床試驗階段有沒有安全性與有效性的臨床評價標準

2017年12月22日，CFDA發布《細胞治療產品研究與評價技術指導原則》(試行)並對相關問題進行解讀。對細胞治療產品研發過程中涉及的藥學研究、非臨床研究和臨床研究各個環節都做出詳細規定，在確定按照藥品申報原則的基礎上，也對細胞治療的獨特性給予理解。正式為我國細胞治療產品作為藥品屬性的規範化、產業化生產拉開序幕。

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免疫治療新葯是否需要探討特殊的審評審批制度

長期以來，基於細胞的免疫療法的監管是被激烈討論的問題之一。安全性是任何新療法的基本考慮要素。各國的監管政策不一。與技術研發速度相同，美國的監管政策也走在前列。美國《21世紀治癒法案》從法律層面推動美國未來10年或更長時間內生物醫學創新研發、疾病治療及大健康領域的發展，包括加速細胞療法、組織療法、組織工程產品(支架等)以及聯合療法的發展和審批。

隨著創新技術的發展，FDA的監管政策也再不斷地創新。根據美國藥劑師協會報道，FDA官員Scott Gottlieb表示，他們正在努力推動細胞治療藥物和基因藥物的審評道路往現代化方向發展。他指出，FDA將專註於與初創公司和小型生物技術的早期科學對話，通常小型企業或個體研究人員使用的是最新的技術平台，有時FDA並未完全理解企業提交的申請以及該如何審評。他表示，「FDA已經收到超過625款基因和治療產品的新葯申請。將來FDA充分利用新科學的能力以及產品審批金標準需要在新平台上實現現代化。」

在我國，細胞治療及臨床轉化已經成為「十三五」健康保障發展的重大課題。目前，我國食葯監總局藥品評審中心正在持續深入推進藥品審批制度改革，致力於加強擬作為藥品研發的細胞治療領域的技術審批工作。

2017年12月18日，國家食品藥品監督管理總局(CFDA )藥品審評中心公布最新擬納入優先審評程序藥品註冊申請名單(第25批)，首款CAR-T療法的臨床申請，首個PD-1單抗的上市申請擬被納入優先審評。

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如何優化技術降低免疫治療後的腫瘤複發和延長生存期

以CAR-T為例：目前，CAR-T治療淋巴瘤、白血病等惡性血液腫瘤的優異臨床結果，已經相當的令人印象深刻了。但不得不說，這項顛覆性的抗癌療法仍處於早期發展階段，而更好地了解CAR-T細胞持續的重要性也是未來研究的一個重點。畢竟，治療的目的是為惡性腫瘤患者提供持久的、理想的永久性緩解。

決定CAR-T細胞持久性的因素很多，其中包括患者的預處理情況、細胞體外培養時的培養條件、T細胞耗竭的產生、免疫系統對重組蛋白的免疫反應以及CAR的分子設計也會對T 細胞的增殖和持久性有重大影響。

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如何篩選免疫治療與其他方式聯合治療的策略

以檢查點抑製劑藥物為例：近年來，位於腫瘤免疫療法尖端的檢查點抑製劑(PD-1/L1)，著實令很多癌症聞風喪膽。但PD-1抑製劑單葯治療大部分實體瘤的有效率卻實在不敢恭維，一直徘徊在20%上下。因此越來越多的研究人員開始為PD-1抑製劑尋找「最佳拍檔」，以達到在安全的前提下，大幅提高其抗腫瘤活性的目的，讓更多癌症患者能夠從中獲益。

據不完全統計，目前全球有1100多項以PD-1/PD-L1抑製劑為核心的聯合療法，正在進行臨床試驗，化療、放療、溶瘤病毒、IDO抑製劑、LAG-3抑製劑以及DNA免疫療法等眾多候選藥物輪番上陣。

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大規模細胞製備工藝穩定性與成本控制問題

現如今，以CAR-T為代表的細胞治療的產業鏈越來越長，越來越完整，也越來越成熟。相關企業除了需要考慮靶點、技術轉化、生產、臨床研究、細胞的商業化、運輸、保險等方面的主題內容，同時還要重點考慮如何降低成本和保證安全性。

CAR-T作為一種個性化治療，需要對每個病人進行特定的治療，因此也造成治療價格過高和療效不確定性。因此，如何將CAR-T治療流程標準化是未來這種療法是否能夠進入臨床造福患者的首要任務。由於來自不同的病人，每批T細胞的質量可能參差不齊，其他科學和生產變數(嵌入外來 DNA 所用的載體、生長細胞的技術、以及它們如何運輸等等)均會使結果難以預料。

例如在回輸T細胞前，需要對病人進行預處理。如果不預處理的話，免疫系統裡面充滿免疫細胞，T細胞無法進入免疫系統。預處理的目的是使得免疫系統留出一些空間，然後讓T細胞能在裡面擴增。目前通常的做法是在CAR-T回輸之前做小劑量的化療預處理，然後再進行回輸，CAR-T就會擴增的較好。類似的技術性的問題還有很多，因此如何將整個治療流程標準化，仍然需要大量的臨床研究探索。

雖然諾華和吉利德(Kite)的兩款CAR-T細胞產品已獲批上市，但高昂的治療費用卻不是普通患者能夠承受的；同樣，這兩家公司在CAR-T研發上做的前期投入之高，也不是每個細胞治療新興企業都能在短時間內實現的。但不可否認的是，CAR-T細胞療法的生產製備又要求極其嚴謹的GMP條件。針對細胞治療領域所面臨的生產製備成本過高的問題，大多數專家都認為加快自動化生產是降低成本的關鍵所在。

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如何突破實體瘤治療的複雜性，例如腫瘤微環境的深入研究

腫瘤免疫治療近幾年進入了一個新的高潮，主要得益於腫瘤微環境調控中特別重要的免疫檢查點分子的發現，相應免疫檢查點抑製劑PD-1/PD-L1單克隆抗體的應用，它改變了人們常規治療方式和理念。常規治療的目標是針對腫瘤本身，但腫瘤生活在豐富而複雜的腫瘤微環境當中，如果不阻斷腫瘤微環境，直接針對腫瘤本身，則不利於治療手段的實施，所以免疫治療就是基於腫瘤微環境而採取的一種方法，它使腫瘤微環境中免疫抑制的情況扭轉，打破免疫抑制，恢復免疫攻擊的能力。免疫治療的興起和成功說明了針對腫瘤微環境的治療是一個很好的方向及靶點，並且這個靶點通過聯合治療對攻克腫瘤本身是一個重要的方向。

但不同於血液腫瘤，CAR-T細胞療法在實體腫瘤的應用面臨著更為複雜的腫瘤微環境。而很多時候，我們更注重於直接對腫瘤細胞的攻擊，對腫瘤細胞賴以生存的微環境的研究相對較少。

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從技術跟隨到技術領先，原創性和突破性的免疫治療技術發展趨勢

以CAR-T為代表的細胞免疫療法作為目前抗癌領域最火爆的概念。數百個臨床項目正在全球如火如荼地開展，截止至2017年9月，包括醫院、學術機構和民營企業在內，中國已有121個CAR-T臨床試驗在冊，已經成為了全球開展CAR-T臨床試驗最多的國家。

這其中也不乏多項原創性和突破性的免疫治療技術。值得一提的是，2018年初，國內CAR-T代表企業優卡迪提交的3個CAR-T產品的4項IND申請中，除了針對腦白治療產品的技術亮點外，在淋巴瘤、多發性骨髓瘤CAR-T細胞治療產品的技術設計上也有與眾不同的差異化技術設計和亮點。

科濟公司擁有原創性候選CAR-T產品十餘個，覆蓋白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、肝癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、腦膠母細胞瘤、食管癌等人體大多數腫瘤，其中肝癌、肺癌、胃癌、胰腺癌的CAR-T產品均為國際首創。

此外，2018年1月9日，上海未名旭珩生物技術有限公司(以下簡稱未名旭珩生物)用於治療轉移性腎細胞癌的兩個新型腫瘤酸性微環境激活CAR-T產品臨床試驗信息正式公布在clinicaltrials.gov上(NCT03393936)，這也是基於腫瘤酸性微環境激活(CAB)技術平台開發的產品在全球開展的首個人體臨床試驗，目前該臨床正在上海中山醫院以及中山醫院南院——上海公共衛生臨床中心招募患者。

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如何確保細胞凍存和冷鏈物流的質量穩定性控制

不同於傳統的藥物，CAR-T療法作為細胞藥物最大的特點是「活」的藥物，其功能發揮依賴於細胞的存活率及穩定性。所以其生產流程、包裝、以及運輸等多個環節都會影響其最終的治療效果，而這其中冷鏈運輸以及低溫存儲扮演著不可或缺的角色。

低溫物流解決方案(視頻來源 cryoport.com)

同時，由於細胞免疫治療很有可能未來的商業模式為一中心覆蓋多區域，因此強大的細胞冷鏈物流顯得極為重要。

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如何解決定價問題和降低細胞治療的患者的未來風險

美國官方醫保機構，聯邦醫療照顧和醫療輔助服務中心(Centers for Medicare and Medicaid Services, CMS)，在祝賀首個CAR-T細胞產品kymriah成功上市的同時說到，如kymriah這樣的突破性創新藥物的出現，加深了我們對如今的醫療支付系統進行現代化革新的信念，來保證患者能夠接受到這些天價藥物的治療。

事實上，患者使用kymriah並不是一次付清47. 5萬美元。諾華製藥將首次創新性的和CMS合作建立一套患者准入系統，來保證患者的治療不被阻擋在金錢的大門之外。

具體的細節現在還不得而知，但基本上可以明確的是諾華和CMS將引入「基於療效」(outcome based)的支付方式。如果患者在注射後一個月內沒有看到明顯的療效，也就是83%以外的患者，那麼這些患者並不需要支付費用。而對於有效的患者，接下來的47.5萬美元也是分次、分期的，根據療效的進程來付款。

另外一點很重要的是，在CAR-T熱潮的背後，我們也要清醒地意識到這一新興抗癌神器在應用的時候仍然存在安全方面的考量。該療法引起的嚴重細胞因子釋放綜合征(CRS)和神經毒性可能會危及生命，對這些毒性的處理仍然是醫生所面臨的巨大挑戰，需要專門的監測和及時的治療。

對此，德克薩斯大學醫學博士，休斯敦-安德森癌症中心的臨床醫生，首次開發了一套作為系統治療這些毒性的框架指南。Fred Hutch癌症中心的的研究人員基於接受JCAR014(Juno在研的CAR-T細胞產品)治療的133例癌症患者的病例研究，提出了針對CAR-T細胞療法所導致的嚴重副作用管理的新視角。並在兩篇論文中公布了最全面的臨床數據。另外，韓為東教授最新發文，也總結了CAR-T細胞治療相關的CRS和神經毒性的生物標誌物，以期能夠改善CAR-T細胞治療癌症的安全性。

聚焦行業熱點，剖析免疫治療新葯研發、臨床、產業化多個維度的問題，共同推進行業發展。2018年3月24日，數十位國內外知名專家學者、企業研發一線科學家和數百名行業從業者將一起共聚全體腫瘤免疫研究者自己的盛會。為此，本次大會組委會正式向您發出隆重的邀約，期待您和您的小夥伴一起加入吧！

更多嘉賓陣容及精彩內容，盡在醫麥客生物醫藥系列產業峰會：2018(第一屆)腫瘤免疫治療技術研討會。

名額有限，機會不容錯過！

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