間充質幹細胞：腫瘤基因治療的新領域

在全世界範圍內，癌症是威脅公眾健康的主要因素之一。儘管癌症的診斷和治療發展迅速，但是，目前的治療效果仍然有限。研究發現，可以將MSC作為一種靶向治療工具用在動物模型中，這給腫瘤治療領域帶來了新希望。骨髓間充質幹細胞作為治療性生物工具，在細胞治療中有幾個優點，包括免疫沉默、腫瘤趨向性、簡易快速隔離、體外擴增、多向分化和輸送一些靶向藥物的能力。一些研究表明，腫瘤微環境有利於骨髓間充質幹細胞的歸巢和生存。這裡我們主要強調骨髓間充質幹細胞在腫瘤基因治療領域中的幾個應用。

MSCs是一種能在體外分化為造骨細胞、軟骨細胞和脂肪細胞的骨髓源性幹細胞。和骨髓源性幹細胞相反，MSCs用於細胞治療時，不會出現和骨髓移植有關的疾病，更不會導致死亡。典型的人類MSCs（hMSCs）表面表達CD105、CD90和CD73，不表達CD79a、CD45、CD34、CD19、 CD14、CD11b和HLA-DR。大部分hMSCs或hMSCs樣成年祖細胞分化為中胚層的衍生物，如脂肪、骨和軟骨。由於免疫細胞會遷移到炎症病灶、造血幹細胞和轉移瘤細胞，所以有很多關於MSC遷移的研究正在進行。和激活的內皮細胞一樣，粘附分子和受體在靶向作用過程中也發揮了重要作用。研究發現，MSCs可以特異性地轉移到全身原發性和轉移性腫瘤病灶。MSCs作為潛在的腫瘤靶向治療策略，它的腫瘤細胞樣轉移能力能使其更有效地調控這些細胞，以分泌大量抗腫瘤分子。MSCs和粘附分子以及整合素相互作用後，會像白細胞一樣溢出。MSCs表達最新的抗原，這些抗原結合到內皮上的相應血管細胞黏附分子-1。MSCs在細胞表面表達許多類型的趨化因子和細胞因子受體，對體外不同配體產生應答反應。MSCs對腫瘤部位分泌的趨化因子產生應答後，就會向腫瘤部位轉移，這是最有可能的MSCs轉移機制。

有證據顯示，腫瘤會產生大量的能充當MSC受體配體的趨化因子和細胞因子，從而將MSCs介導至癌性病灶。MSCs的歸巢能力可以應用於凋亡因子轉運至腫瘤微環境這一過程。另一方面，也有研究揭示了MSCs在一些實驗模型的其它特性：免疫抑制、誘導癌變、促進腫瘤生長和轉移。因此將MSCs在用於臨床治療前，必須通過臨床試驗，進行潛在不良副作用的評估。MSCs是一種動態工具，既可以促進腫瘤細胞凋亡，又可以促進腫瘤細胞存活。MSCs的促凋亡特性包括阻斷Akt和NF-κB信號通路。MSCs在幾種惡性腫瘤中發揮促凋亡作用，也可以通過誘導血管內皮生長因子和STAT3激活來發揮促腫瘤細胞存活作用。MSCs可以通過抑制免疫細胞，減輕免疫監視作用。MSCs和細胞周期蛋白D2阻滯一樣，也會引起自噬作用和促存活旁分泌劑的排放。

MSCs有高增殖和分化為多種細胞的能力，可以從許多組織中獲取，如骨髓、胎肝、臍帶血和脂肪組織，被認為是一種很有前景的適用於很多疾病（例如腫瘤）的基因治療工具。重要的是，MSCs傾向於遷移到惡性病灶的固有特性保證了抗腫瘤藥物的有效細胞傳遞，包括細胞因子、干擾素和前體藥物。此外，利用經過基因改造MSCs形成的治療方法可以克服和全身用藥有關的臨床限制，這些藥物包括細胞因子以及半衰期短、高毒性的藥物。基因治療的進步讓晚期腫瘤患者（如黑色素瘤和膠質母細胞瘤）得到了標準化的臨床治療。最近，基因改造抗毒素治療性幹細胞被認為是腦腫瘤治療的有效策略。研究證明，將幹細胞的基因改造和PE細胞毒素結合起來，可以有效治療惡性程度最高的膠質母細胞瘤。這些治療策略或許對其它惡性腫瘤也有效果，但是仍然需要通過臨床試驗後才能用於臨床治療。表1解釋了不同惡性腫瘤的MSCs針對不同的基因。

新的藥物輸送系統是腫瘤治療的一個重要部分。儘管已經出現了大量新的治療策略，但是還沒有任何一種方法能治癒腫瘤。在這點上，MSCs似乎可以大有作為。MSCs對腫瘤細胞的天然趨向性使它們能更有效地運用於腫瘤靶向治療。最後，關於MSCs的使用，有三個重要問題需要解決;(一) MSCs不僅僅是一種傳輸工具，也是具有活躍生理過程的細胞，因此它們會產生大量的生長因子、細胞因子和趨化因子；從這個角度看，它們很可能會為腫瘤細胞提供促生存信號，導致腫瘤負荷增加和腫瘤轉移。（二）患者需要使用多大劑量MSCs？什麼時候使用？什麼部位使用？（三）由於腫瘤微環境下的MSCs可能會惡變，因此需要全面了解關於腫瘤微環境下的MSCs的生理學知識和MSCs的歸巢機制，以提高臨床治療效果。綜上所述，我們堅信MSCs會在未來的腫瘤治療領域有著舉足輕重的作用。

參考資料：

《Mesenchymal stem cell: a new horizonin cancer gene therapy》

Cancer Gene Therapy advance onlinepublication, 19 August 2016; doi:10.1038/cgt.2016.35

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