合成生物學家Wendell Lim：免疫系統黑客
編者的話·寫在前面
人類自身的免疫防禦系統是如何被設計成小型且可編程的「刺客」以抵禦癌症和其他系統紊亂疾病的？這項技術將為疾病治療帶來什麼？本期推送我們將和合成生物學家Wendell Lim進行一次訪談，回顧免疫細胞療法的研究進展，探討這個迅速發展的研究領域中的成功與失敗。
作者：Emily Underwood
翻譯：孟凡康
免疫系統是人體內重要的哨兵：它攻擊外來病原體，並消滅掉成為健康威脅的體內突變細胞。它大部分時間都能正常的運行著，但也可能犯錯誤，無法根除癌細胞或隨意攻擊健康組織。「天使」與「魔鬼」並存的免疫系統加速了科學家從遺傳角度破解（hacking）免疫系統的進程。如今研究人員正在利用病毒和其他基因編輯技術賦予免疫細胞新的能力。研究人員的目標是讓免疫細胞可以像小型突擊隊一樣部署在人體內，根據指令尋找並摧毀腫瘤，同時克服炎症反應並在完成任務後實現自毀。
在工程化免疫細胞達到這種精確度之前還有很長的路要走。儘管如此，醫療領域分支的一部分——免疫細胞療法，已經取得了一些驚人的成就。例如，在癌症治療中，經過工程設計以用來殺死癌細胞的白細胞（稱為CAR T細胞）已被證明可有效治療一些血液癌症，包括兒童中最常見的白血病。但這樣的細胞也可能具有危險——甚至是致命的副作用，並且目前還不能有效抵抗實體瘤如結腸直腸癌和乳腺癌。研究人員希望最終使用工程化的免疫細胞來治療一系列疾病，不僅是癌症，還有自身免疫性疾病，包括糖尿病和神經免疫紊亂疾病，如多發性硬化症。
加州大學舊金山分校的合成生物學家Wendell Lim研究領域包括免疫細胞如何處理信息並作出決定，以及如何利用這些能力進行醫學研究。 最近其和同事Kole Royba合作完成的Annual Review of Immunology 中回顧了利用免疫細胞設計新療法的工作。 在此篇採訪中，Lim談論了這個迅速發展的研究領域中的成功與失敗。
你是如何對合成生物學產生興趣的？
我的興趣一直是探索細胞如何做出決策。 活細胞是一種計算機，他們只是不使用電子電路 ——他們使用基因電路。 他們利用這種驚人的能力來了解周圍的環境中發生的事情，並讀取來自其他細胞的信號，並使用這些信息做出非常複雜的決定。
我職業生涯開始時看到一件事情：雖然有許多不同的細胞程序，但系統利用的分子和基因電路連接在一起的方式卻非常相似。於是我不僅僅關注某一特定分子或途徑是如何工作的，同時也在關注分子系統是如何以不同邏輯方式進行編程的。例如，當我在研究信號轉導開關蛋白的結構和機制——在細胞內部和細胞間介導通信的蛋白質時，我對不同分子使用非常相似的機制這種現象感到極其震驚，儘管它們的具體細節完全不同。
細胞不只會說，「我打開這個響應開關，因為我看到了信號A。」他們通常監視許多不同的信號，並整合這些信息實現布爾邏輯式開關。如果輸入A，B和 C，那麼它會有一定的回應，而如果D和E在那裡，它會做一些不同的事情。 這就是生命系統的美麗。 他們不會以一種簡單的方式作出反應，而是一種細緻而複雜的方式。 我們非常興奮地認識到，我們現在已經足夠理解這些行為里深層次的基本原理，這將幫助我們創造出實現有益目標的細胞。
「破解」免疫細胞意味著什麼？
免疫系統在進化上是一件非常新奇的事情。這是一個令人難以置信的系統，它仍在不斷進化，產生多種執行複雜功能的免疫細胞。細胞具有不同的能力來感知事物，無論是與其他細胞進行交流，還是分辨「自我」與「外來」。不同的免疫細胞可以啟動殺傷反應或分泌新的免疫抑制因子並調控免疫系統本身。我們想要做的是創造新型感應—響應系統，並以新的方式重新連接。如果我們編程一個T細胞用來識別一些癌症抗原，然後殺死癌細胞，那就是黑客攻擊——設計一個能夠檢測和治療癌症的新電路。出於同樣的原因，我們可以設計一個細胞，檢測與自身免疫性疾病相關的某些組織特異性信號，並利用該細胞控制免疫抑制因子的分泌。
目前大多數使用工程化T細胞來解決自身免疫性疾病的研究仍處於細胞培養階段。 在小鼠和人類中已經進行了一些移植天然的免疫抑制性T細胞的工作，但這些細胞並沒有尋找特定目標的能力，細胞本身也沒有得到重塑。
理想的工程化設計免疫細胞能夠做什麼？
我將談談癌症，因為這是主要的應用。 免疫細胞非常強大，似乎在某些情況下能夠用來消除和治癒癌症。 我們希望它們變得強大，但是最大的危險是如果它們攻擊我們任何關鍵的正常組織，那可能是致命的。 這實際上是調控和精度在細胞中的有效結合。
在大多數情況下，目前正在進行臨床試驗或已被批准的治療細胞並不是非常「聰明」。 它們可能只包含一個在細胞中表達的受體，如果它識別出癌細胞上對應的抗原，它將會殺死癌症細胞。 但是我們正在開發技術來構建更複雜的感測電路，可以檢測兩個或三個不同的輸入信號。同時在安全性方面也需要得到保證，這些細胞在必要時要能夠被清除掉或者關掉相應的系統。
現在我們大多使用病毒將新的遺傳物質放入細胞。 但是這些病毒有一個有效載荷限制， 我們可以在細胞內引入多少遺傳物質是主要的瓶頸之一。 但是，將來我們可以引入的遺傳物質數量有可能出現摩爾定律式的增長。 例如，基因工程工具CRISPR當然是插入和整合DNA中令人興奮的新方法。 在接下來的幾年裡，隨著能夠更好的將遺傳物質轉移到細胞中的方法開發出來，複雜性的增加將會為疾病的發現和治療帶來巨大的變化。
目前癌症免疫治療是如何在患者身上進行的？下一個前沿是什麼？
在過去的幾年中，工程化T細胞治療癌症有了一個爆髮式的發展。 目前的治療手段是：你將病人自己的免疫細胞修改後人放回病人體內——這就是所謂的自體移植手術。 人們正在努力探索通用的治療性免疫細胞，但我們需要找出一種可靠的方法來修改供體細胞，使其不會被患者的免疫系統所排斥。
到目前為止，該領域的一些最大的成功是什麼？
設計CAR T細胞治療某些血細胞癌上我們取得了巨大的成功，目前大概有70-80％的成功率。Novartis和Kite Pharma用於治療B細胞淋巴瘤的免疫療法已顯示出激動人心的結果——這將成為這些疾病的一線療法。 臨床試驗也報告了免疫療法在多發性骨髓瘤上一些顯著效果。
最大的失敗呢？
我們在血癌中看到了很好的結果。但我們在實體癌症方面並沒有真正見到任何顯著的結果。 儘管有許多小鼠和一些人體臨床研究，但迄今為止實體瘤的結果令人失望。這就是我們需要提高技術精度的地方，因為實體癌具有很多類似於正常組織的分子抗原。
最大的失敗是一些致命的交叉反應，或腫瘤對工程免疫細胞產生了抗性。 但由於我們在編程方面具有很高的靈活性，因此我們可以著手考慮這些問題。 我非常樂觀，因為我們的工具正是基於對細胞工作原理的深刻理解開發出來的。
你如何看待高昂的醫療成本？
剛批准的免疫療法約為30萬至50萬美元。 但我認為成本會下降。 我們正在開發的分子部件和感測器將在不同的癌症中重複使用，所以我很樂觀地認為這些平台可以在各種疾病的廣泛應用，從而降低成本。
免疫療法還在哪些疾病中有著潛在應用價值？
我們對自身免疫性疾病如I型糖尿病和嚴重的皮膚自身免疫性疾病如天皰瘡等很感興趣。 我們也開始對神經炎症疾病如多發性硬化症產生興趣。因為現有的技術手段很難將大量藥物和生物製劑注入大腦，但我們可以將T細胞注入大腦。 所以如果我們可以將它們瞄準大腦的特定部位或者病變組織，此類工程化T細胞可能會有非常強大的治癒能力。 與此同時我們也在進行幹細胞的再生和修復。 人類利用工程化細胞進行免疫治療實際上剛剛開始，此項技術將在數十年內快速發展。
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