消化系統疾病VTE的防治現狀及進展

VTE簡介

概念

靜脈血栓栓塞症(Venous ThromboEmbolism,VTE)是一種由於靜脈內血栓形成而引起靜脈阻塞性迴流障礙及其一系列相關病理生理改變的臨床常見病，包括深靜脈血栓形成(Deep Vein Thrombosis,DVT)和肺血栓栓塞症(Pulmonarv Embolism,PTE)。DVT和PTE是同一疾病的兩個不同階段，任一靜脈血管都可發生血栓形成，但臨床上好發於下肢深靜脈即DVT，靜脈血栓的栓子脫落隨血液循環進入肺動脈即PTE。

臨床表現

肢體深部血栓栓塞主要表現為相應區域的麻木、疼痛、腫脹、皮膚溫度降低，嚴重時出現動脈搏動消失和肢體遠端紫紺。肺栓塞主要表現為突發性呼吸困難、胸痛、咯血和心動過速等。門脈栓塞時常出現肝功能改變及門脈高壓的一系列表現：腹水、脾臟增大和反覆胃腸道出血等。腦血管栓塞的臨床表現因發生部位而異，常表現為頭痛、嗜睡、感覺性或運動性失語、昏迷及一側偏癱。

流行病學特點

VTE發病率、死亡率和漏診率較高，在美國，VTE的年發病率約為1‰，在美國的致死性PTE中，約60％的患者被漏診，只有7％的患者得到及時與正確的診斷和治療[1]；VTE是院內第一位的死亡原因，在全部疾病死亡原因居第三位，僅次於腫瘤和心肌梗死[2]。

人群歸因危險因素的研究顯示[2]，即使外科大手術患者發生VTE的風險較高，但住院患者中內科患者數量要遠遠高於外科患者，住院患者中發生VTE的患者有75％是非手術患者。一項大規模的臨床研究中，49948名內科住院患者中的69％具有形成VTE的風險，而只有18％的患者接受了相應的預防。亞洲的一項包含5個國家113個中心的病例對照研究中顯示，內科患者VTE的風險被低估，對ACCP指南強調VTE預防的依從性較低。多個研究顯示內科住院患者VTE的預防未收到足夠重視，因此更大的預防重點應集中於內科住院患者，強調需增強患者VTE風險評估的意識。

內科VTE的風險評估工具

2012年ACCP指南[3]中推薦Caprini風險評估工具應用於手術患者，推薦Padua風險評估工具用於評估內科住院患者的VTE風險度。但有研究表明[4]，Padua風險評估工具不能夠對內科患者進行有效分層，而Caprini風險評估工具在內科住院患者中預測高危人群的敏感性較高。我國有研究[5]顯示Caprini風險評估工具可有效地基於個體危險因素對內科住院患者進行量化的VTE風險評估，能夠識別低、高危風險的VTE患者，篩選高危人群的準確性也更高。

消化系統疾病VTE的防治

潰瘍性結腸炎

近年來，潰瘍性結腸炎(Ulcerative Colitis，UC)的發病率呈升高的趨勢，血栓栓塞疾病作為UC的嚴重併發症，發病率達1.2％-7.1％，屍檢報告高達39％，已成為導致UC患者死亡的第三大原因，但國內報道較少[6]。UC血栓併發症的發病部位非常廣泛，可發生子腹主動脈、下腔靜脈、腸系膜上靜脈、腦和視網膜血管及門靜脈等部位，其中盆腔深靜脈血栓最常見，其次為肺部血栓栓塞。血栓栓塞發生部位的廣泛性決定了其臨床表現的多樣性、非特異性等特點。由於血栓併發症常在UC患者病情加重時發生，患者全身狀態相對較差，值得臨床醫師高度重視UC患者出現的血栓栓塞早期的非特異性表現，做到早期診斷，及時治療。

UC患者血液中促凝血酶原激酶、凝血因子Ⅷ、纖維蛋白原、血小板等物質增多或活動度增強及抗凝血酶III水平降低導致的血液高凝狀態是血栓栓塞性併發症發生的主要原因。此外，維生素K依賴性蛋白S和蛋白C缺乏、感染、血流淤阻、血管壁改變等也可促進UC患者血栓的形成。

UC腸道癥狀改善後各種凝血因子水平和血小板數目大多可恢復正常，因此必須在治療原發腸道病變的基礎上治療血栓栓塞。對於UC原發病的治療目前多以非手術治療為主。柳氮磺胺吡啶和腎上腺皮質激素是目前臨床上應用最廣泛的兩種藥物。另外，臨床應用中藥口服和灌腸相結合的方法也取得顯著療效。近年來，多數學者認為在證實UC患者血液處於高凝狀態的前提下，適量地全身性應用肝素對UC本身和血栓栓塞均是有效的。有研究[7]在對10例中重度UC患者(其中2例有血栓併發症)的治療中發現，適量肝素(4例為每日靜注30000-36000U，另6例為每日2次皮下注射10000U)與柳氮磺胺吡啶聯合應用可使患者癥狀明顯好轉。此外，內科 VTE 高危患者可以皮下注射磺達肝癸鈉進行預防。其有效劑量為2.5mg，1次/d，建議治療6-14d。

肝硬化門靜脈血栓

肝硬化門靜脈血栓形成（Portal vein thrombosis, PVT）是指肝硬化患者在門靜脈主幹、左右分支、腸系膜上靜脈、腸系膜下靜脈或脾靜脈內形成血栓，是一種深部血管阻塞性疾病。隨著臨床的重視及影像學診斷技術的發展，肝硬化並發門靜脈血栓形成的發現率日益增高，國外有學者報道肝硬化未合併肝癌患者通過彩色多普勒超聲門靜脈血栓發現率為 10％-25％。肝硬化並發門靜脈血栓形成的臨床表現常因血栓形成的部位、速度、栓塞程度等因素而不同，可由無癥狀偶然發現血栓至出現腹痛、反覆上消化道出血、難治性腹水甚至危及生命表現，門靜脈血栓進展可加重門脈高壓從而加重靜脈曲張、腹水等癥狀。

目前針對肝硬化並發 PVT 形成的機制、病因未完全明確。研究[8]認為血流速度減慢、血管內皮損傷及炎性反應、凝血機制紊亂等因素與肝硬化患者並發 PVT 密切相關。由於肝硬化嚴重程度與門靜脈血流速度下降程度相關，因此肝硬化進展潛在促進PVT 的形成。此外，臨床上對於肝硬化曲張靜脈常予以內鏡下治療，內鏡下治療可直接導致血管內皮損傷或相關菌血症從而促進血栓形成。服用非選擇性β受體阻滯劑是肝硬化形成 PVT的獨立危險因素，可能與藥物減慢門靜脈血流速度有關。

臨床上較多肝硬化並發 PVT 患者早期缺乏特異性，或無明顯臨床癥狀，易未錯過早期診斷、早期治療的時機。有研究認為預防劑量的依諾肝素能夠預防肝硬化患者 PVT 形成，且不增加上消化道出血風險，同時亦可降低肝硬化失代償發生率、降低死亡率。對於肝硬化患者，予以抗凝治療已不僅僅局限於預防或治療血栓，而是可能延緩肝硬化本身的病程，從而改善預後。確診的 PVT 後應早期開始抗凝治療，抗凝常用藥物為低分子質量肝素及維生素 K 拮抗劑，應於發現血栓 14 天內開始抗凝治療，再通率可達到 70％；研究發現，低分子肝素治療肝硬化門靜脈血栓後完全再通率為 33％，部分再通率達到 50％，且並不增加出血風險。建議在抗凝開始之前，應先予以內鏡下治療出血高風險曲張靜脈、控制活動性出血。血栓治療除抗凝外，還包括溶栓、經頸靜脈肝內門體分流術（Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt ,TIPS）、手術取栓等方法，臨床上應對肝硬化患者加強篩查，儘早發現，並根據具體病情早期制定治療方案。

胃腸道腫瘤

在惡性腫瘤患者中居第一位的死亡原因是腫瘤本身，而居第二位的死亡原因就是血栓栓塞事件。流行病學研究顯示惡性腫瘤患者發生 VTE 的風險比其他患者高 4-6倍，住院腫瘤患者 VTE 的發生率約5.4％。胃腸道惡性腫瘤患者VTE的發病率高達0.1％-0.2％[9]。

惡性腫瘤細胞產生的促凝物質和分泌細胞因子可與血小板、單核-巨噬細胞相互作用，激活凝血和纖溶系統，使機體血流的處於高凝狀態，是導致VTE發生重要因素。腫瘤生長對血管壁侵傷、化療藥物對血管壁的損傷以及機體缺氧狀態對血管內皮細胞損傷、靜脈導管植入、腫塊壓迫、手術和介入治療器械對血管壁的直接損傷等也可促進VTE的形成；而且惡性腫瘤腫塊的壓迫、長期卧床、活動減少等因素均可使血流淤滯，血液黏滯度增加，緩慢的血流可延遲清除凝血因子、活化凝血因子、內皮缺氧受損而易發生血栓栓塞；此外，腫瘤患者的抗凝血酶Ⅲ、蛋白質C和蛋白質S水平均明顯下降，可導致機體抗凝作用降低。

腫瘤血栓的治療目的在於改善血栓癥狀、降低複發風險、防止肺栓塞的發生和減少栓塞後綜合症的發生。目前全球範圍內關於腫瘤血栓的防治尚存在爭議。有文獻指出，在確診腫瘤的初始階段，特別是前三個月是發生VTE的高危階段。在預防性抗凝藥物對血液高凝狀態進行干預的前提下，VTE在很大程度上是可以避免的。一旦確診為VTE，專家推薦立即進行至少5-7天的起始治療。對無抗凝治療禁忌症的患者可應用 普通肝素(Unfractionated Heparin,UFH)、低分子肝素（Low Molecular Weight Heparin,LMWH）、或磺達肝素，LMWH是腫瘤血栓初治的首選藥物。對於應用華法林進行VTE的慢性治療，應有至少5天的轉換期，使UFH(IV)、LMWH、或磺達肝素與華法林聯合應用維持INR達2.0以上。DVT治療至少3-6個月，而PTE至少6-12個月。LMWH推薦作為近端慢性DVT、PTE前6個月的治療以及進展期或轉移性患者再發VTE的預防。對於頑固性血栓，應考慮癌栓可能，可行抗血栓治療聯合化療。化療本身可引起骨髓抑制、血小板減低導致出血，可在密切監測條件下，給予聯合治療。此外，腫瘤VTE的治療也包括：導管溶栓、手術取栓等。

其他

消化道出血是常見的消化道疾病，引起消化道出血的原因較多，其中潰瘍與炎症因素導致出血最常見原因，如消化道潰瘍、急性胃黏膜病變等，門脈系統高壓出血導致的出血量較大、病情嚴重，是造成死亡最常見的病因以及胃癌、食管癌、胃血管瘤、膽道系統腫瘤、胰腺癌等消化系統腫瘤等的患者也易發生出血。對於有重度食管胃底靜脈曲張(Esophageal and Gastric Varices Bleeding，EGVB)或因其破裂出血史的患者，抗凝治療可能會増加靜脈曲張破裂出血的風險，限制了抗凝治療的應用。有研究提示抗凝治療前對食管胃底曲張靜脈採用預防性內鏡下硬化劑注射或套扎術可提高抗凝治療的安全性。在肝硬化患者 PVT 栓塞範圍較大或出血風險較高不宜用抗凝劑治療的時候，TIPS 是常用切較為合理的治療方式，術後可開通門靜脈及體靜脈之間的通道，降低門靜脈壓力從而增加門靜脈血流量並減少上消化出血的發生概率，不僅可預防血栓形成，並可能減輕已經存在的血栓程度，同時在 TIPS 術中如發現血栓可考慮行溶栓術，研究稱其血栓溶解有效率為 75％，同時可行局部碎栓加球囊擴張血管成形術。但其為有創治療，不僅操作有一定的風險，同時可能出現嚴重的併發症如出血，有研究示在行介入治療過程中可能出現門靜脈血管壁的損傷促發凝血機制，可能出現血栓的再次形成。

綜上所述，VTE消化內科患者常見的併發症，具有高發病率，隱匿性高、高死亡率的特點，但目前預防措施實施不足。應加強對對消化內科等住院患者的VTE的防治工作，降低VTE發生率。

參考文獻

[1]　Fanikos J, Rao A, Seger AC, et al.Hospital costs of acute pulmonary embolism[J].Am J Med. 2013, 126(2): 127-132.

[2]　劉曉涵．住院患者靜脈血栓栓塞症風險評估工具的應用研究[D]：第二軍醫大學，2015．

[3]　Guyatt GH,Eikelboom JW,Gould MK, et al.Approach to outcome measurement in the prevention of thrombosis in surgical and medical patients:Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis,9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J].Chest.2012,141(2 Suppl): e185S-e194S.

[4]　Vardi M,Haran M.A risk assessment model for the identification of hospitalized medical patients at risk for venous thromboembolism: the Padua Prediction Score: a rebuttal[J].J Thromb Haemost. 2011,9(7): 1437-1438.

[5]　Zhou H,Wang L,Wu X,et al.Validation of a venous thromboembolism risk assessment model in hospitalized chinese patients:a case-control study[J].J Atheroscler Thromb.2014, 21(3): 261-272.

[6]　蔣琦．潰瘍性結腸炎的血栓併發症[D]：浙江大學，2005．

[7]　Gaffney PR,Doyle CT,Gaffney A, et al.Paradoxical response to heparin in 10 patients with ulcerative colitis[J].Am J Gastroenterol. 1995,90(2): 220-223.

[8]　李麗，劉瀟，陳東風．肝硬化門靜脈血栓形成的臨床研究進展[J]．胃腸病學和肝病學雜誌．2015(11)：1303-1306．

[9]　秦新裕．胃腸惡性腫瘤患者圍手術期血栓管理的現狀和展望[J]．浙江醫學．2016(08)：525-526．

轉自：血栓在線

來源：365醫學網

作者：李紅霞 梁鵬等

關注消化，我們有很多乾貨！

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！