李為民：DES支架內再狹窄的處理策略——內科觀點
來源：《醫心評論》雜誌2017年第4期
作者：哈爾濱醫科大學附屬第一醫院 李為民 李儉強
儘管藥物洗脫支架（DES）顯著降低支架內再狹窄（ISR）發生率，但仍有接近10%的患者出現ISR，因此DES-ISR仍然是介入心臟病學領域較為棘手的難題。本期哈爾濱醫科大學附屬第一醫院李為民教授從內科角度出發，為大家解讀DES-ISR治療！
一、 DES-ISR分型
DES-ISR多發生在經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術後9-12個月，分為造影再狹窄及臨床再狹窄，臨床表現為複發心絞痛或心肌梗死。造影再狹窄主要沿用Mehran [1]在1999年根據金屬裸支架（BMS）ISR提出的分類方法，即PCI術後隨訪造影提示支架內狹窄程度≥50％，具體分型如下：I型為局灶型，病變長度≤10 mm；Ⅱ型為瀰漫型，病變長度＞10 mm，再狹窄仍在支架內；Ⅲ型為增生型，病變長度＞10 mm，但再狹窄超出支架邊緣；IV型為完全閉塞型，TIMI血流為0級，上述四種分型的靶病變血運重建率分別為19%、35%、50%及98%。
研究發現[2]，BMS-ISR主要為瀰漫型，而DES-ISR以局灶型為主（約60%），預後相對較好。臨床再狹窄主要指DES置入後發生心臟缺血事件驅動的靶病變再次血運重建，包括兩種：1.支架內狹窄程度≥50％，且存在下列缺血證據之一：①心絞痛複發，推測與靶血管有關；②靜息心電圖或運動負荷試驗提示靶血管相關的心肌缺血；③侵入性檢查結果異常，如冠脈血流儲備分數（FFR）
二、DES-ISR發生機制和危險因素
DES-ISR主要由血管內膜過度增生、血管重塑及新發動脈粥樣硬化所致，危險因素包括多個方面[3]：①機械因素：支架擴張不充分或貼壁不良、病變覆蓋不全、支架斷裂、藥物塗層撕裂、支架周圍血管壁損傷等；②患者因素：高齡、女性、糖尿病、慢性腎臟疾病、藥物抵抗、高敏體質、PCI或冠脈搭橋手術（CABG）史等；③病變因素：小血管病變、瀰漫病變、分叉病變、鈣化病變、橋血管病變及ISR等。儘管PCI術後常規隨訪造影可及時發現ISR，但研究表明[4]，與臨床隨訪組相比，造影隨訪組由於干預了過多的臨界病變，靶病變血運重建率更高，但心源性死亡及心肌梗死發生率在兩組間無差異，因此不推薦常規隨訪冠狀動脈造影。
三、DES-ISR治療
DES-ISR治療方法包括[5]：口服抗細胞增殖藥物、血管內放射治療、單純球囊擴張（包括普通球囊或切割球囊等）、再次置入DES、藥物洗脫球囊（DEB）、生物可降解支架（BRS）、旋切/旋磨或準分子激光治療（ELCA）及CABG等。DES-ISR應先行IVUS或光學相干斷層掃面（OCT）等腔內影像學檢查，明確是否存在導致ISR的機械性原因，從而採用更加合理有效的治療手段[6]。
1、藥物治療
口服藥物包括西羅莫司、西洛他唑、普羅布考、匹格列酮、曲尼司特、秋水仙鹼等[7]。研究顯示[8]，與安慰劑相比，服用秋水仙鹼的BMS患者發生ISR風險下降50%，而口服雷帕黴素同樣證實可顯著降低BMS-ISR發生率。然而，口服藥物目前仍處於臨床研究階段，且大多數用於預防BMS-ISR，尚缺乏預防DES-ISR的循證醫學證據。
2. 血管內放射治療
可抑制內皮細胞過度增生，但由於較高的再狹窄率，血管內放射治療已很少用於治療DES-ISR。SCRIPPS研究結果提示，採用最新的「Beta-Cath」系統，平均放射劑量為23Gy，放射半徑為2mm，平均時間為266s，治療長度40-60mm，顯示出較好的安全性，可有效降低靶血管血運重建率，可考慮作為DES-ISR的一種治療手段。
3. 單純球囊擴張
對於簡單的局灶性病變，採用單純球囊擴張，可獲得較為滿意的效果。但對鈣化明顯的ISR病變，普通球囊易發生球囊滑脫或「西瓜籽」效應，而切割球囊或雙導絲球囊可降低上述風險，但通過病變能力較差，必要時可換用更加靈活且通過性好的Scoring球囊。RESCUT研究證實[9]，與普通球囊相比，切割球囊可顯著降低球囊滑脫風險，並減少術中球囊使用數量，但再次ISR及臨床事件發生率則無顯著差異。球囊擴張時宜選用小而短的球囊順序擴張，降低球囊滑脫的風險，出現「狗骨」現象時，則選擇直徑更大的非順應性球囊擴張。總體而言，單純球囊擴張處理DES-ISR，發生再次ISR的風險仍較高。
4. 再次置入DES
ISAR-DESIRE及RIBS-II等多數研究證實，再次置入DES明顯優於單純球囊擴張，是治療DES-ISR的最有效手段，包括置入相同塗層藥物DES或更換為不同塗層藥物DES，缺點是血管壁殘留多層金屬支架。ISAR-DESIRE2[10]為隨機對照臨床研究，比較採用同種藥物DES及不同藥物DES治療DES-ISR的療效。結果顯示，兩種策略在死亡、心肌梗死及支架內血栓等終點事件發生率上無顯著差異。與之相反，RIBS-III註冊研究顯示[11]，在治療DES-ISR上，採用不同藥物DES明顯優於同種藥物DES。因此，關於上述兩種策略孰優孰劣尚無定論，有待更大規模的臨床試驗進一步證實。
5. DEB
DEB是基於無異物殘留和均勻釋放藥物的全新理念而設計的新型介入器械，其將抗增殖藥物塗佈於球囊表面，在球囊擴張時迅速釋放藥物至血管壁，發揮抗增殖作用。ISAR-DESIRE3研究和PEPCAD-China研究證實[12-13]，對於DES-ISR，與第一代DES（Paclitaxel塗層）相比，DEB具有相似的臨床預後。而RIBS-IV研究及最新薈萃分析結果表明[14-15]，治療DES-ISR，第二代DES（Everolimus塗層）優於DEB。與DES相比，DEB優勢在於：①與血管壁接觸面積大，藥物吸收迅速均勻；②藥物僅存留一周，既有效抑制平滑肌細胞增殖，又不影響血管內皮化；③無異物殘留，減少炎症反應，降低支架內血栓發生；④縮短雙聯抗血小板治療時間，出血風險小；⑤保留冠狀動脈原始解剖結構；⑥通過性好，易通過迂曲病變，可反覆使用。
6. BRS
BRS是冠心病介入治療領域的突破性進展，其優勢在於支架可完全降解，早期防止血管彈性回縮，吸收後又無異物殘留，減少炎症反應，並增加晚期管腔面積。最新的RIBS-VI研究結果表明[16]，BRS治療ISR（包括BMS及DES）安全可行，造影及臨床結果與DEB相似，但劣於第二代DES。BRS目前存在的問題在於：⑴支架偏厚，通過病變能力差；⑵降解周期長，可增加支架內血栓和支架內再狹窄風險；⑶徑向支撐力弱；⑷需對靶病變反覆預擴張，增加血管夾層風險。總之，隨著BRS不斷完善，其治療ISR值得期待。
7.旋切/旋磨或ELCA
理論上，採用斑塊祛除技術可減少支架內殘餘組織，擴大管腔面積，降低發生再次ISR。目前應用較多的有旋切術、旋磨術及ELCA，前兩者適用於非迂曲部位的鈣化病變，但操作複雜，併發症多，臨床獲益並不明顯。ELCA 通過光化學原理、光熱原理、光機械原理三種機制對組織產生作用，消除冠狀動脈中的粥樣硬化、纖維斑塊、鈣化成份或血栓等複雜病變組織，具有一定應用前景。
8. CABG
僅適用於左主幹病變、多支血管病變、瀰漫性疾病或合併糖尿病的ISR患者。
四、總結
綜上所述，DES-ISR處理策略目前仍然是經驗性的，尚缺乏大規模隨機對照試驗的結果。但現有證據表明：再次置入DES仍是治療DES-ISR的最有效手段，採用不同藥物塗層的DES可能效果更好；DEB可作為不適用DES患者的有效替代；BVS證據相對較少，但未來值得期待。此外，IVUS或OCT等腔內影像學檢查及FFR等功能學檢查的廣泛應用，對評估DES-ISR機制及指導治療具有重要意義。
專家簡介
李為民
主任醫師、教授、博士生導師，哈爾濱醫科大學心血管疾病研究所所長、哈醫大一院心血管病醫院名譽院長、哈醫大一院終身教授；曾獲衛生部及黑龍江省有突出貢獻專家、享受國務院特殊津貼、二級教授、省級重點學科帶頭人；中國老年醫學學會高血壓學會副會長、心血管學會常委、中國醫促會心血管病學會常委、美國心臟病學會會員（FACC）；主持國家自然科學基金多項，並多次獲得獲省部級科技進步獎。出版專著多部，發表國家級學術論文160餘篇, 其中SCI收錄70餘篇。
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