Cell：Pumilio1基因表達水平竟影響神經疾病的嚴重程度

當蛋白Ataxin1在神經元中堆積時，它會導致一種被稱作脊髓小腦共濟失調1型（spinocerebellar ataxia type 1, SCA1）的神經系統疾病，這種疾病的特徵是漸進性的平衡問題。Ataxin1因發生突變而堆積著，這種突變產生這種蛋白的一種非常長的異常版本，並且這種異常的蛋白版本在神經元內形成團塊。然而，針對動物模型的研究已表明具有正常長度的Ataxin1堆積也能夠導致類似於SCA1的神經變性。在這種情況下，問題在於調節Ataxin1產生的一個被稱作Pumilio1的基因發生突變，從而導致正常的Ataxin1過量產生。

圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.02.006。

如今，在一項新的研究中，受到動物模型研究結果的啟發，一個國際研究團隊探究了類似的現象在人體發生的可能性。他們報道人PUMILIO1基因發生的突變也會導致與SCA1相類似的病症。這些發現有助更好地理解神經疾病的遺傳基礎，並且提示著鑒定蛋白調節物將會篩選出新的候選致病性基因。相關研究結果發表在2018年2月22日的Cell期刊上，論文標題為「A Mild PUM1 Mutation Is Associated with Adult-Onset Ataxia, whereas Haploinsufficiency Causes Developmental Delay and Seizures」。

論文第一作者、貝勒醫學院Huda Zoghbi博士實驗室博士後研究員Vincenzo Gennarino博士說，「在這項研究中，我們探究了我們在小鼠體內的發現---作為Ataxin1的一種調節物，Pumilio1發生的突變導致類似於SCA1的神經疾病---適用於人體的可能性。」

單一蛋白的數量能夠影響疾病的臨床表現

這些研究人員開始在世界各地的大型基因組資料庫中尋找具有與SCA1相類似癥狀的患者。他們鑒定出15名PUMILIO1基因發生不同突變的患者，他們將這些患者分為兩組。在一組中，PUMILIO1蛋白的數量大約是未患上這種疾病的人的一半。這組患者患上這種疾病的一種嚴重形式，並且這種疾病形式早在5個月至1歲之間就已開始發生。這些兒童出現癲癇發作、共濟失調、運動協調性差和發育遲緩等問題。在另一組患者中，PUMILIO1的數量是未患上這種疾病的人的75％。這組患者在40或50多歲時出現較為溫和的共濟失調形式。

這項研究表明同一個基因發生的突變基於對它表達的蛋白產物的破壞程度能夠導致顯著不同的神經問題。

Gennarino說，「這些發現是非常激動人心的。我們了解到這種疾病的癥狀依據PUMILIO1蛋白水平的不同而存在著差異。我們過去認為某些蛋白水平的適度變化，比如降低25％，不會對個人產生不利的影響。就這項研究而言，我們發現事實並非如此。從臨床角度來看，這是一個重要的發現，PUMILIO1或其他蛋白的水平下降25%的人可能僅在晚年才會出現癥狀。」

這些發現也對阿爾茨海默病和肌萎縮性脊髓側索硬化症等其他的神經退行性疾病產生影響。鑒定參與這些疾病的蛋白調節物將提供一個與它們存在潛在關聯性的候選基因列表，並且為開發新的治療策略開闢新的途徑。

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