重視遺傳性腫瘤規範處理——多發性內分泌腺瘤2A型

重視遺傳性腫瘤規範處理——多發性內分泌腺瘤2A型

陸凡倩，馮亞茹，陳曉紅

基金項目：北京市衛生人才「十百千」百層次人選資助（2012-0053）；北京市衛生系統高層次衛生技術人才培養計劃資助（2013-03-054）

多發性內分泌腺瘤2型（multiple endocrine neoplasia type 2，MEN2）又稱為Sipple綜合征，其病理學特徵為甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）或甲狀腺C細胞增生，是一種有明顯家族傾向的常染色體顯性遺傳疾病，表現為在同一患者身上同時或先後出現2個或2個以上的內分泌腺腺瘤或增生而產生的一種以受累腺體功能亢進為表現的臨床綜合征。根據不同的臨床表現可分為MEN2A、MEN2B、家族性MTC（FMTC）及其他型，其中MEN2A型是MEN2中最常見的一種亞型。MEN2A的特點為MTC、腎上腺嗜鉻細胞瘤和甲狀旁腺腺瘤，可能伴新生兒巨結腸或苔蘚澱粉樣變性，MTC通常是該亞型的首發表現，年齡集中在20～30歲。MEN2A中MTC伴發原發性甲狀旁腺亢進的幾率大約為15%～30%，據報道其中50%患者可能有MTC複發的風險[1]。術者在行甲狀腺癌切除的同時，如何合理處理甲狀旁腺功能的亢進非常重要，若術中切除過多，可能導致永久性的甲狀旁腺功能低下，若切除過少，MTC術後殘葉很快複發。因此，本文總結我院收治的1例MEN2A型患者的診治經驗，藉此來系統的探討MEN2A型患者發病機制及常規甲狀腺疾病中甲狀旁腺的管理，現報道如下。

1　臨床資料

1.1　病史概況。患者，女，22歲，因甲狀腺腫塊於2014年入院。1年前體檢時發現甲狀腺腫塊，具體不詳，未予診治，1年來無甲亢臨床表現。患者父親患MTC於2013年3月行甲狀腺癌根治術。專科查體：視診見頸部雙側I°腫大，腫大部分可隨吞咽上下移動，表面皮膚無異常。甲狀腺觸診在左葉可觸及一直徑約1.5 cm腫塊，質中，無壓痛，邊界清楚，活動度良好，右葉可觸及明顯腫塊。甲狀腺旁腺觸診未及陽性體征。

1.2　輔助檢查。

1.2.1　實驗室檢查。入院前血清總鈣2.83 mmol/L（正常參考值2.20～2.70 mmol/L）、甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）148.10 pg/ml（正常參考值12～65 pg/ml）、降鈣素（calcitonin，CT）88.3 pg/ml［正常參考值（95.9±26） pg/ml）］。

1.2.2　影像學檢查。頸部MRI示甲狀腺左葉內見片狀等T1長T2信號影，略呈分葉狀，直徑約13 mm，邊界尚清，增強後可見強化；右葉內見類圓形結節影（2處），呈等T1長T2信號影，直徑約10 mm，增強見強化。雙側甲狀腺下級後方（氣管旁）分別可見一結節影，呈等T1不均勻長T2信號並不均勻強化。雙側頸區小淋巴結可見。

1.2.3　術前診斷。MEN2A，FMTC（T1N1M0），甲狀旁腺瘤。

1.3　診治過程。入院後完善相關檢查，無手術禁忌。全麻下行甲狀腺癌根治術+雙頸淋巴結清掃術+雙側甲狀旁腺瘤切除。術中將雙側甲狀旁腺全部切除，冰凍切片病理診斷為MTC；同時將該側淋巴結2枚送檢，病理檢驗結果示未見癌轉移。切除雙側下級甲狀旁腺瘤和右側正常甲狀旁腺，病理顯示甲狀旁腺腺瘤（圖1）。術中即刻測定甲狀旁腺素為32 pg/m。結合組織學特點及病理科回報：①雙側MTC，左頸2、3淋巴結未見癌轉移，雙側氣管食管溝淋巴結未見腫瘤轉移。②甲狀腺腺瘤。該患者切除甲狀旁腺後複查離子及激素水平顯示鈣離子2.06 mmol/L，甲狀旁腺激素4.30 pg/ml。術後對症治療患者術後有無聲音嘶啞、飲水嗆咳及四肢麻木抽搐等不適，術後3 d複查內分泌腺體的功能，鈣為1.78 mmol/L，總T3為1.25 nmol/l，甲狀旁腺激素為2.10 pg/ml。由於各項指標較低，注意監測病情變化。對患者行RET基因檢測，以便更好的了解其家族遺傳性情況。患者各項指標已恢復正常，未訴不適。患者術後1、3、6和12個月複查內分泌腺體的功能。

2　討論

2.1　多發性內分泌腺瘤的規範診治。家族史，遺傳基因的篩查。MTC腫瘤細胞可以產生多種生化物質，如降鈣素、促腎上腺皮質激素、組胺和癌胚抗原。其中降鈣素是一種特定的腫瘤標記物，這對診斷MTC、判斷腫瘤是否完全切除及監測腫瘤複發是至關重要的。一般來說，MTC患者的血清降鈣素水平高於正常。嗜鉻細胞瘤是一種腎上腺腫瘤，分泌過多的的腎上腺素，而VMA是腎上腺素的終末代謝產物。一些研究人員已經證明，尿VMA是診斷嗜鉻細胞瘤特異性和敏感性的指標。血清鈣和甲狀旁腺激素的監測可以提高MEN2A的檢出率。再通過B超、CT和MRI等輔助檢查有助於多發性內分泌腺瘤的診斷。RET原癌基因檢測是早期診斷MEN2A及MEN2B的「金標準」，其準確率高於降鈣素基礎及激發試驗，不受年齡、治療等因素的干擾，具有準確性、穩定性和可靠性。RET原癌基因由21個外顯子組成，人突變位於染色體10q11.2，其作用是編碼酪氨酸激酶受體。2010年北美神經內分泌腫瘤協會發布了關於MTC的診斷和治療指南。根據MTC的侵襲性和高危性通過基因突變將該指南分成3組[2]，RET突變（609、768、790、791、804和891）是低危組，10歲之前很少發展為腫瘤，建議在10歲之前行甲狀腺預防性切除術。RET突變（611、618、620和634）中危組，該組患者須在5歲之前行甲狀腺切除術。RET突變（883、918和922）是高危組，該組患者1歲時即發生轉移，建議6月齡後最好在1個月內行甲狀腺切除術。通過對RET原癌基因的分子研究，可以對具有遺傳傾向的家族進行預防性的基因篩查，進而判斷是否採取甲狀腺的預防性切除手術，減輕患者日後的痛苦與負擔。針對該患者，父親患有MTC，家族遺傳史明顯，故對該患者抽血進行基因檢測，以便對該家系的其他人更好的評估患此病的風險。

2.2　MTC的規範化處理。本例患者MTC不同於甲狀腺乳頭狀腺癌（PTC）和甲狀腺濾泡狀腺癌（FTC），由於MTC具有分化差、轉移早、不攝碘及放化療不敏感的生物學特性，儘早手術徹底切除是目前唯一有可能治癒MTC的方法。術前應明確是否同時存在其他內分泌腺體疾病，可判斷手術先後順序，減少手術風險。如與嗜鉻細胞瘤共存，最好先行嗜鉻細胞瘤手術，如無嗜鉻細胞瘤，手術可同時進行。手術過程中對於甲狀腺切除多少的問題，美國甲狀腺協會（ATA）2009年MTC臨床指南[3]（簡稱ATA指南）及近年的美國國立綜合癌症網路（NCCN）甲狀腺癌臨床實踐指南都建議行全甲狀腺切除術。國內對此尚不認同，一般認為只有在明確雙側甲狀腺均存在病變或家族性MTC情況下才行全甲狀腺切除術，而當病變僅局限於一側腺葉時可按分化型甲狀腺癌處理，行患側腺葉＋峽部切除術即可，因雙側MTC患者畢竟少數，而一律行全甲狀腺切除，多數單側發病患者將面臨不必要的手術創傷和甲狀腺旁腺功能低下等併發症風險。近年來，多數學者認為對於多發病灶、雙頸轉移、遺傳性MTC患者和RET突變基因攜帶者，應推薦全甲狀腺切除術。部分RET突變基因攜帶者難以接受預防性手術．應密切進行影像學和血清降鈣素監測。MTC具有較強的淋巴結轉移傾向，據文獻報道，頸淋巴總轉移率為60％～80％[4]。張再興等[5]認為對於頸部cN0患者應行同側VI區清掃；對於頸部cN+患者應行同側VI區+全頸清掃；對雙側甲狀腺病灶或雙頸淋巴有轉移者，應行雙側VI區+雙側全頸清掃術。對於氣管前或氣管旁有多個淋巴轉移時，應考慮行選擇性上縱隔淋巴清掃術，而對於影像學已發現的轉移淋巴結，則可根據淋巴結的位置和特點綜合考慮上縱隔清掃的術式。

2.3　MEN2A的甲狀旁腺腺體規範化處理。對於MTC術中甲狀旁腺的探查即使是單側的MTC，在甲狀腺全切和淋巴結清掃時，也要對雙側的甲狀旁腺進行探查，以防漏診，MTC的患者需行甲狀腺全切並全面清掃頸部淋巴結組織，為保證MTC手術的徹底及甲狀旁腺功能的保留，在MTC術中切除4個甲狀旁腺，在對形態正常的甲狀旁腺進行自體移植，每個病例移植2～3個甲狀旁腺[6]。另外，甲狀旁腺移植的部位由RET突變的類型決定。如果HPT遺傳性強或者RET突變的部位在密碼子634，那麼甲狀旁腺組織應移植在前臂，否則將其移植在胸鎖乳突肌內[7]。對於切除甲狀旁腺的MEN2A型患者，應常規甲狀旁腺自體移植，部位多在頸部或者前臂，術中時刻監測離子與激素的水平，來判斷甲狀旁腺是否切除徹底。術中時刻監測離子與激素的水平，來判斷甲狀旁腺是否切除徹底。Vienna標準認為病變甲狀旁腺切除後10 min外周血PTH較手術前下降大於50%，腫瘤切除完全[8]。術後密切觀察病情，注意隨訪，定期檢測患者的甲狀旁腺激素水平。對於這位患者，我們切除了3枚半旁腺，術後甲狀旁腺素控制滿意。

3　結論。

術後患者複查，內分泌腺體的各項指標均在正常範圍內，目前患者無複發，術後恢復良好，同時叮囑患者密切隨診，若有其他腺體的功能異常，以便及早發，並給予及時的處理。通過分析總結一例多發性內分泌腺瘤病的診治經驗，引起臨床工作者對遺傳性腫瘤診治的重視，通過基因篩查，早發現早干預，提高患者的生存質量。

參考文獻

1.Roy M，Chen H，Sippel RS. Current understanding and management of medullary thyroid cancer. Oncologist，2013，18：1093-1100.

2.Krampitz GW，Norton JA. RET gene mutations（genotype and phenotype）of multiple endocrine neoplasia type 2 and familial medullary thyroid carcinoma. Cancer，2014，120：1920-1931.

3.American Thyroid Association Guidelines Task Force，Kloos RT，Eng C，et al. Medullary thyroid cancer：management guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid，2009，19：565-612.

4.Milan SA，Sosa JA，Roman SA. Current management of medullary thyroid cancer. Minerva Chir，2010，65：27-37.

5.張再興，李正江，唐平章. 甲狀腺髓樣癌的外科治療及預後分析. 中華耳鼻咽喉科外科雜誌，2011，46：209-213.

6.李宏為，陳曦. 多發性內分泌腫瘤相關甲狀旁腺病變的現今認識和手術處理. 外科理論與實踐，2009，14：389-392.

7.Tavares MR，Toledo SP，Montenegro FL，et al. Surgical approach to medullary thyroid carcinoma associated with multiple endocrine neoplasia type 2. Clinics，2012，67：149-154.

8.劉善廷. 術中檢測甲狀旁腺素治療腫瘤性甲狀旁腺功能亢進的臨床觀察. 臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜誌，2013，27：1360-1362.

作者簡介

作者/陸凡倩，馮亞茹，陳曉紅

首都醫科大學附屬北京同仁醫院耳鼻咽喉頭頸外科，耳鼻咽喉頭頸科學教育部重點實驗室（首都醫科大學），北京 100730

文章發表於《中國醫學文摘耳鼻咽喉科學》2015年第1期

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