IL-4受體α信號通過巨噬細胞極化調控肝纖維化進展和逆轉

慢性肝炎可導致肝纖維化和肝硬化，而肝硬化導致了全球很高的發病率及病死率。來自於德國約翰內斯古騰堡大學的Schuppan課題組深入研究了控制巨噬細胞極化的IL-4Rα通路對肝纖維化進展和逆轉的影響，最新成果於近日在線發表於《柳葉刀》旗下新月刊--EbioMedicine。應《國際肝病》邀請，南方醫科大學南方醫院感染內科侯金林教授和張小勇教授對該研究進行了解讀。

專家解讀：

巨噬細胞的極化被認為在慢性肝炎導致的肝纖維化進展和逆轉中發揮了重要作用，但其作為抗纖維化治療靶點仍存在爭議。Schuppan課題組完成的該項研究發現，小鼠體內IL-4Rα缺失或沉默可以抑制肝內炎性單核細胞的浸潤和纖維化形成，從而延緩肝纖維化進展，但會阻礙炎症消除後的肝纖維化自發性逆轉，其效應與肝內抗炎的M2型巨噬細胞減少有關。

該研究提示，調節肝內巨噬細胞數量或極化的抗纖維化治療方案，需要考慮肝臟疾病的病因和肝內的炎症程度，根據病程進展確定更精確的治療方案。

研究背景：

巨噬細胞在肝纖維化的進展及逆轉過程中起到重要作用，然而能夠介導纖維化及纖維化相關巨噬細胞功能的信號途徑仍不明確。選擇性的巨噬細胞極化通過IL-4Rα促進肝組織炎症及肝纖維化進程，但同時也會提升纖維化逆轉速度。這說明了選擇性激活的巨噬細胞具有兩面性的作用，通過逆轉IL-4Rα介導的STAT6誘導的纖維化相關金屬蛋白酶（尤其是MMP-12）分泌。肝特異性反義寡核苷酸能有效阻斷IL-4Rα的表達並延緩肝纖維化進程。

研究概述：

本研究重點關注白介素-4受體α（IL-4Rα）對於肝纖維化進展與逆轉過程中巨噬細胞極化的潛在調控作用。

研究者分別在常規IL-4Rα-/-及巨噬細胞特異性IL-4Rα-/-小鼠中觀察到炎性單核細胞滲透及肝纖維化進程受抑制情況，然而敲除掉巨噬細胞特異性IL-4Rα-/-之後，機體自發性纖維化逆轉水平下降。再次用IL-4Rα特異性反義寡核苷酸進行藥物干預也得到類似結果。

肝纖維化逆轉水平下降與M2型巨噬細胞減少相關，M2型巨噬細胞可通過IL-4/IL-13介導p-STAT6激活從而促進金屬蛋白酶MMP-12的分泌。研究者推斷IL-4Rα信號調節巨噬細胞極化依賴於肝內微環境情況，所以藥物靶向巨噬細胞極化需要根據不同疾病分期進行特異化治療策略。

原文鏈接：Weng SY, Wang X, Vijayan S, et al. IL-4 Receptor Alpha Signaling through Macrophages Differentially Regulates Liver Fibrosis Progression and Reversal. EBioMedicine. 2018 Feb 17.

（來源：《國際肝病》編輯部）

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