重大突破，抑鬱症患者的福音來了

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現代社會，隨著快節奏生活方式，抑鬱症患者越來越多，嚴重影響人類生活。據統計，抑鬱症在全球的發病率高達11%，抗抑鬱藥物的銷售金額每年以百億美金計。傳統的抗抑鬱葯，如百憂解（Prozac）或左洛復（Zoloft），起效時間長，需要持續服用幾周甚至幾個月才能顯現效果，說明這些藥物可能只是間接起作用。近年來，科學家們發現低劑量的氯胺酮，俗稱K粉，能在一小時內起效，快速抗抑鬱。氯胺酮是如何抗抑鬱的了？最近，浙江大學胡海嵐教授團隊在《自然》雜誌發表的兩篇文章首次回答了這個問題。

簇狀放電導致抑鬱

人的情緒是通過位於中腦的「獎勵中心」---單胺核團和位於大腦的「反獎勵中樞」---外側韁核（LHb）共同調控的。胡海嵐教授團隊發現在正常小鼠模型中外側韁核神經元次放電；而抑鬱症小鼠模型則表現為簇狀放電行為（LHb bursting activity），加強神經元發送信號，這種行為導致LHb對「獎勵中心」單胺核團的抑制，使小鼠無法感受快樂，產生抑鬱。

那麼氯胺酮又如何快速抗抑鬱的了？原來LHb的簇狀放電依賴於離子型谷氨酸受體NMDAR，一種跨膜蛋白，其激活後帶正電荷的鈣離子湧入神經元，導致神經元去極化和放電。氯胺酮作為NMDAR抑製劑，能抑制NMDAR活性，從而阻斷LHb的簇狀放電，進而緩解對單胺核團獎賞腦區的過度抑制，最終產生快速抗抑鬱的療效。

氯胺酮作為毒品的一種，在臨床上使用具有很大的局限性。既然抑制NAMDR活性便能阻斷LHb的簇狀放電從而緩解抑鬱症，那麼其他NAMDR抑製劑是否也具有抑鬱症的功能？這一系列的研究可能促進針對LHb活性和像氯胺酮同樣有效，但更為安全的新一代抗抑鬱葯的開發。研究中不僅闡述了氯胺酮治療抑鬱的分子機制，更首次通過改變局部腦區的放電模型改造出具有抑鬱症行為的小鼠。

抗抑鬱藥物的新靶點

為什麼抑鬱小鼠的LHb神經元更容易出現簇狀放電呢？LHb中的腦細胞具有獨特的結構，星形膠質細胞緊密地包裹在神經元胞體的周圍，創造出一些狹小的空間，這些空間里的離子濃度直接影響簇狀放電的產生。LHb中的星形膠質細胞中存在名為Kir4.1的鉀離子通道，Kir4.1的高表達能使LHb中神經元釋放到胞外的鉀離子被加速清除，導致神經元超極化，進而誘發簇狀放電，最終產生抑鬱行為。該研究不僅揭示了研發抗抑鬱藥物的新靶點，也發現了大腦神經元與星形膠質細胞全新的交互機制。以前對於星形膠質細胞功能的研究，主要集中其在神經退行性疾病和發育障礙，但這篇文章表明調節星形膠質細胞的活性可能成為治療精神病的一種方法。

學術界的人都明白科研方法的局限性，抑鬱症模型小鼠並不等於抑鬱症患者。動物疾病模型是為了最大程度上模擬人類疾病，精神類疾病很大程度上要靠行為學模型來模擬,沒有很直接的評價指標。細讀文章會發現作者除在標題用depression外正文中多採用depressive/depression-like來描述小鼠行為表型，這是有一定道理的。並且嚙齒動物大腦與人類大腦的結構並不一樣，因此，人腦中是否存在相同的過程還不得而知。另外，LHb的簇狀放電為什麼加重小鼠的抑鬱行為現在仍然並不是很清楚。文章中所提出的理論---LHb簇狀放電抑制獎勵中心單胺核團，降低了其對情緒的積極作用仍需進一步驗證。

胡海嵐教授在抑鬱症這一世界難題方面的重大突破是毋庸置疑的，抗抑鬱藥物的新靶點以及氯胺酮抗抑鬱機制的發現在臨床藥物上具有明顯意義。正如她所說，雖然藥物研發的道路很漫長，但是我們已經看見了曙光，並且邁出了第一步。

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