抗抑鬱葯增效治療精神分裂症：療效新發現

醫脈通導讀

總體癥狀：相比於安慰劑，在現有FGAs或SGAs治療的基礎上加用抗抑鬱葯可顯著改善精神分裂症患者的總體癥狀，但改善幅度較小，且不同抗抑鬱葯之間存在差異。

陰性癥狀：在FGAs的基礎上使用抗抑鬱葯增效可顯著改善陰性癥狀，而SGAs則無此效應。作為整體，SSRIs及SNRIs相比於安慰劑的優勢較明顯，而其他抗抑鬱葯種類及具體抗抑鬱葯均無足夠證據。

陽性癥狀：抗抑鬱葯整體無助於改善陽性癥狀；NaSSAs可能具有一定潛力，但仍需進一步探討。

抑鬱癥狀：相比於安慰劑，抗抑鬱葯增效治療似乎不能顯著改善精神分裂症患者伴發的抑鬱癥狀，故可能需要考慮其他藥物及非藥物治療手段。

目前，約三分之一的精神分裂症患者同時接受了抗抑鬱葯治療，旨在改善抑鬱、陰性及認知癥狀等。已有證據顯示，在抗精神病葯的基礎上聯用抗抑鬱葯有望為患者帶來某些獲益。然而：

▲ 目前針對抗抑鬱葯增效治療精神分裂症的研究異質性很高，患者特徵、靶癥狀、抗抑鬱葯+抗精神病葯的組合及主要轉歸指標等五花八門，導致同質性研究的總樣本量可能不夠，而將不同研究打包分析所得到的信息往往令人困惑，無法直接指導臨床。

▲ 其中，抗精神病葯聯用抗抑鬱葯至少可分為兩種情況：同時啟動抗精神病葯及抗抑鬱葯聯合治療，以及在現有抗精神病葯治療的基礎上添加抗抑鬱葯。兩種情況下，抗抑鬱葯所帶來的治療獲益很可能不同，而基於其中一種情況的研究結論也不能簡單地套用於另一種情況。

▲ 抗抑鬱葯增效治療自身也伴隨著一系列問題，如葯代動力學相互作用風險升高、用藥依從性下降、治療費用升高、無法耐受副作用等，三環類藥物甚至還有惡化精神病性癥狀的報告。只有更深入地澄清抗抑鬱葯增效治療的癥狀學獲益，才能有效分析成本收益比，使其成為合理的治療決策。

研究簡介

在這一背景下，美國Hofstra-北岸醫學院著名精神科學者Christoph U. Correll等開展了一項系統綜述及meta分析，聚焦於真正意義上的「抗抑鬱葯增效治療」（在現有抗精神病葯的基礎上添加抗抑鬱葯，而非抗抑鬱葯與抗精神病葯同時啟用）針對精神分裂症多個癥狀域的療效。

研究者對PubMed、MEDLINE、PsycINFO及Cochrane Library進行了系統的檢索，目標為2017年10月10日前收錄的、比較抗抑鬱葯增效及安慰劑增效治療用於精神分裂症患者的隨機雙盲對照研究，這些研究均主要探討與精神分裂症癥狀相關的療效，而非戒煙效果等其他療效維度。主要轉歸指標為總體精神病理學癥狀，基於PANSS及BPRS等評估；關鍵次要轉歸為陽性、陰性及抑鬱癥狀，基於PANSS子量表、BPRS子量表、SAPS、HDRS等評估。其他指標包括全因及特定原因停葯、有效率等。

研究者假設，抗抑鬱葯增效治療在療效方面優於安慰劑增效治療，但某些抗抑鬱葯特異性的不良反應發生率高於安慰劑。該研究發表於3月的Acta Psychiatr Scand（影響因子 6.790）。

研究結果

本項meta分析最終納入了42項研究，共1934名患者。其中，40.5%主要探討陰性癥狀，28.6%主要探討總體癥狀，23.8%主要探討抑鬱癥狀，7.1%主要探討認知功能。研究平均時長為10.1±8.1周（4-52周）。大部分（94.6%）患者的診斷為精神分裂症，病程13.7±6.6年，基線PANSS總分74.8±17.8。主要發現如下：

圖1 抗抑鬱葯增效治療對各維度癥狀的改善效應

（Galling B, et al. 2018）

1. 總體癥狀

作為整體，抗抑鬱葯增效治療顯著優於安慰劑（SMD = -0.37, 95% CI = -0.57 ~ -0.17, P

亞組分析顯示，NaSSAs（SMD = -0.71, 95% CI = -1.21 ~ -0.20, P = 0.006）及SNRIs的優勢較明顯；值得注意的是，NaSSAs改善總體癥狀的效應主要通過改善陽性癥狀實現（SMD = -0.43, 95% CI = -0.77 ~ -0.09, P = 0.012）。針對具體藥物的分析顯示，米氮平及氟西汀具有優勢。

Meta回歸分析顯示，年齡較輕（P = 0.042）及偏倚風險較低（P

2. 陽性癥狀

作為整體，抗抑鬱葯增效治療並不優於安慰劑（SMD = -0.11, 95% CI = -0.26 ~ 0.05, P = 0.190）。

亞組分析顯示，只有NaSSA增效治療顯著優於安慰劑；這些研究並未呈現顯著的量效關係。

Meta回歸分析顯示，基線PANSS得分較高（P = 0.049）與更顯著的陽性癥狀改善相關。

3. 陰性癥狀

作為整體，抗抑鬱葯增效治療顯著優於安慰劑（SMD = -0.25, 95% CI = -0.44 ~ -0.06, P = 0.010）。

亞組分析中，在FGAs的基礎上聯用抗抑鬱葯時，後者顯著優於安慰劑（SMD = -0.42, 95% CI = -0.77 ~ -0.07, P = 0.019）；而在SGAs的基礎上聯用時，抗抑鬱葯則並不顯著優於安慰劑（P = 0.144）。作為整體，SSRIs及SNRIs相比於安慰劑的優勢較明顯，而其他抗抑鬱葯種類及具體抗抑鬱葯均無足夠證據；此時，SSRIs無顯著的量效關係。

抗抑鬱葯的療效體現在除注意受損之外的其他所有陰性癥狀子量表中，包括情感平淡、快感缺乏、社交缺損、動機下降等。

4. 抑鬱癥狀

抗抑鬱葯改善精神分裂症患者抑鬱癥狀的療效並不顯著優於安慰劑（SMD = -0.13, 95% CI = -0.32 ~ 0.06, P = 0.19）。即便僅關注那些入組時對抑鬱癥狀有要求的研究，上述結論仍然成立；並且，上述發現並不受基線抑鬱癥狀嚴重度的介導。

與陰性癥狀類似，在FGAs的基礎上聯用抗抑鬱葯時效果相對明顯。

5. 耐受性

抗抑鬱葯與安慰劑組因不能耐受副作用而停葯的受試者比例無顯著差異（RR = 1.44, 95% CI = 0.77–2.66, P = 0.251）。

增效治療組僅口乾的發生率顯著高於安慰劑組（RR = 1.57, 95% CI = 1.04–2.36, P = 0.031），其他所涉及的副作用均無顯著差異。

討論

本項研究首次專門探討了在現有抗精神病葯治療的基礎上增加抗抑鬱葯對於精神分裂症多個癥狀維度的療效，對於抗精神病藥單葯治療效果欠佳、需要真正意義上的增效治療的患者具有指導意義。

結果顯示，無論患者正在使用的是FGAs還是SGAs，抗抑鬱葯增效治療均可改善總體癥狀，且總體耐受性良好，但改善幅度較小，不同抗抑鬱葯也存在差異。陰性癥狀方面，改善可能僅限於原有抗精神病葯為FGAs時。此外，抗抑鬱葯整體對陽性癥狀可能無效；以米氮平為代表的NaSSA雖具有潛力，但仍需研究進一步確認。

本項研究的另一個重要發現是，作為抗抑鬱葯的老本行，在抗精神病葯的基礎上聯用抗抑鬱葯似乎並不能顯著改善精神分裂症患者伴發的抑鬱癥狀，且該結果與此前一項專門探討這一課題的meta分析一致。研究者指出，有三種機制可以解釋這一結果：

病理生理學方面，精神分裂症患者的抑鬱或抑鬱癥狀可能與原發抑鬱存在差異。

潛在的藥物相互作用可能干擾了抗抑鬱葯在這一人群中的療效發揮。

SGAs已經發揮了充分的5-HT能效應，導致抗抑鬱葯已經沒有了發揮的空間。

目前尚無明確證據支持以上任何一種解釋，而不同的抗抑鬱葯之間似乎也無顯著差異。目前看來，針對精神分裂症患者的抑鬱癥狀，其他藥物或非藥物治療手段或許也應加以考慮。

文獻索引：Galling B, et al. Efficacy and safety of antidepressant augmentation of continued antipsychotic treatment in patients with schizophrenia. Acta Psychiatr Scand. 2018 Mar;137(3):187-205. doi: 10.1111/acps.12854.

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