《科學》重磅：科學家首次證實，用患者癌組織培育的「迷你腫瘤」，可快速準確預測抗癌藥物療效，靈敏度達100%｜臨床大發現

2018年1月3日，自然旗下的子刊Nature method以封面文章的形式發表社論，公布了2017年生命科學領域最有潛力的「年度技術」[1]。

讓人感到不可思議的是，它既不是榮膺諾貝爾化學獎的冷凍電鏡，也不是紅遍大江南北的CRISPR，而是「名不見經傳」的類器官（organoids）。

而就在社論發表後不久，來自英國倫敦癌症研究所的Nicola Valeri博士就在Science上發表了最新研究，給了類器官一記完美助攻[2]。

Valeri博士帶領的研究團隊，通過對71名已經出現轉移並且經歷了多種治療方案的晚期結腸癌和胃食道癌患者進行臨床實驗，首次證明，類器官可以準確預測抗癌藥物對患者的療效。具體來說，如果一種抗癌藥物對於該患者的腫瘤類器官無效，那麼這種藥物100%對於該患者無效。反過來，如果一種藥物對於該患者的腫瘤類器官有效，那麼這種藥物有近90%的可能性對於該患者是有效的。

Valeri博士

對此，英國癌症研究院首席臨床醫師Charles Swanton教授表示：「對於醫生來說，一般很難準確快速預測化療對於單個癌症患者的治療效果，而這種新方法甚至可以幫助我們準確預測靶向治療的效果[3]。」

說到這裡，我們可能需要簡單介紹一下類器官。

近年來，許多科學家陸續發現，通過將不同組織來源的幹細胞，放入3D培養基中，小心地調整培養刺激方案，可以製造出多種與人類器官，如眼睛、腸、肝、腎、胰腺、前列腺、肺、胃等類似的3D細胞團。

這些細胞結構雖然不是真正意義上的人類器官，但能在結構和功能上模擬真實器官，在人類器官發育研究、疾病機制研究、藥物篩選和器官修復材料等方面均有重要作用。因此，這些微型人造器官獲得一個統一名稱：類器官（organoids）[4]。

看到這裡，許多讀者可能還是沒有感受到類器官的厲害之處。

2010年，紐約哥倫比亞大學器官移植專家Takanori Takebe培養出了肝臟類器官。他知道許多患者因為肝臟衰竭而死，他希望利用組織工程技術解決這個難題。

當他將12個人類來源的肝臟類器官接種到小鼠腹部僅2天後，這些「人造肝臟」就在小鼠體內自動搭建了血管聯繫和血液供應，同時這些細胞繼續發育成成熟肝臟細胞，能製造肝臟特異性蛋白，能代謝藥物。用藥物將小鼠自身肝臟破壞後1月內，大多數對照組動物死亡，但接受肝臟類器官移植的動物卻大多存活了下來[5]。

人體來源的小腸類器官

相比於正常器官，腫瘤組織的類器官則起步較晚，直到2014年，才由紀念斯隆凱特林癌症中心領導的一項研究，首次建立了前列腺腫瘤的類器官，這些前列腺腫瘤類器官的組織結構與它們起源的轉移灶樣本高度相似。對轉移灶樣本和匹配的類器官進行測序顯示，每個類器官與它們起源的患者腫瘤組織的基因表達完全一致[6]。

這無疑為研究人員提供了一個令人興奮的新工具來測試癌症藥物和個體化的癌症療法。畢竟，相比於2D細胞培養物以及動物模型，人體來源的類器官，由於與其來源組織的生理結構和功能保持高度一致性，且可以快速構建，這在抗癌藥物的篩選以及癌症精準醫療上，顯然更勝一籌。當然，這還需要臨床實驗的驗證。

類器官在腫瘤研究中的應用

為此，Valeri博士開始了本次實驗。在2014-2017年間，Valeri博士共招募了71位轉移性結腸癌和胃食道癌患者，提取了110份新鮮腫瘤組織並培養成類器官，共進行了4個前瞻性的臨床實驗，測試了55種已經進入臨床的或者正在進行臨床實驗的抗癌藥物。

通過對這些類器官以及相對應的患者的腫瘤組織進行組織形態分析以及基因表達分析，Valeri博士發現，這些類器官無論是組織形態，還是基因表達模式，都與其來源腫瘤組織保持高度一致性。並且，這種一致性在使用藥物治療的過程中同樣存在。這意味著，類器官的確與其來源腫瘤組織具有高度的相似性。

類器官與其來源腫瘤組織有96%的突變譜重疊

隨後，Valeri博士便開始驗證，類器官作為藥物篩選工具是否可行。

通過對藥物庫中55種正在進行1-3期臨床試驗或者已經上市的抗癌藥物，進行3維篩選，並與患者服藥數據進行對比，結果發現，無論是靶向藥物，還是化療藥物，類器官都可以準確預測抗癌藥物是否對患者有效。

總體而言，類器官在預測抗癌藥物的有效性上，具有100%的敏感性，93%的特異性，88%的陽性預測值以及100%的陰性預測值。也就是說，如果一種藥物在該患者的類器官上起作用，那麼這種藥物就有88％的可能性在患者身上起作用；而如果一種藥物對該患者的類器官無效，那麼這種藥物100％對該患者無效。

對此，Valeri博士表示，「以前試圖預測患者對治療的反應如何，基本上是通過小鼠模型實現的。但是，儘快得到答案以便通知治療一直是挑戰。畢竟當人們使用小鼠模型時，至少需要六到八個月的時間才能得出結果。而現在，有了類器官，我們可以在幾周甚至更快的時間內獲得結果[3]。」

基於此實驗數據，Valeri博士還表示，「類器官模型應該被納入臨床實驗的患者招募程序，這樣癌症患者才有希望找到能拯救自己的藥物，才能活得更久[7]。」

參考資料：

1.https://www.nature.com/articles/nmeth.4575

2.Vlachogiannis G, Hedayat S, Vatsiou A, et al. Patient-derived organoids model treatment response of metastatic gastrointestinal cancers[J]. Science, 2018, 359(6378): 920-926.

3.https://www.bbc.co.uk/news/amp/health-43154878?__twitter_impression=true

4.Fatehullah A, Tan S H, Barker N. Organoids as an in vitro model of human development and disease[J]. Nature cell biology, 2016, 18(3): 246.

5.Takebe T, Zhang R R, Koike H, et al. Generation of a vascularized and functional human liver from an iPSC-derived organ bud transplant[J]. Nature protocols, 2014, 9(2): 396.

6.Gao D, Vela I, Sboner A, et al. Organoid cultures derived from patients with advanced prostate cancer[J]. Cell, 2014, 159(1): 176-187.

7.https://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/51874/title/Tumor-Organoids-Predict-How-Well-Patients-Respond-to-Cancer-Drugs/

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