盤點 | 肝臟疾病領域研究進展匯總（第34期）
▎葯明康德/報道
1.新葯靶向AMPK能顯著改善NAFLD核心疾病癥狀
近日，Poxel SA公司在倫敦召開的2018年國際NASH大會（Global NASH Congress）上公布了一項概念驗證性實驗數據，該試驗在飲食誘導且經過組織活檢確認的非酒精性脂肪肝炎（NASH）小鼠模型中評估了PXL770的效果。數據顯示，PXL770作為一種新型非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）的療法能改善核心疾病癥狀。
NASH的特徵是脂肪在肝臟中積聚，並誘發炎症和纖維化。在中國一些地區的NASH流行率可高達27%。在美國NASH患者人數也高達1600萬。在沒有得到有效治療的情況下，NASH可能會誘發包括肝癌在內的嚴重肝臟問題。
Poxel公司的PXL770是種best-in-class的腺苷單磷酸激活蛋白激酶（AMPK）的直接激活劑。AMPK參與了脂質代謝、葡萄糖平衡和炎症等諸多方面，因其在多種代謝途徑中的調節作用，靶向AMPK為多種慢性代謝性疾病（包括NASH）的治療提供了良好切入點。
在這項研究中，研究者在基線和治療結束時評估了PXL770在飲食誘導的肥胖NASH小鼠中的效果。在8周里，小鼠每天以35mg/kg或75mg/kg的劑量口服兩次PXL770（n=12）或安慰劑。結果顯示，兩種劑量的PXL770都顯著降低了NAFLD活躍度評分（NAS），並且降低了脂肪變性、炎症和肝細胞氣球樣變性（hepatocellular ballooning）。用藥組的肝甘油三酯降低，證實了藥物對肝脂肪變性的益處。此外，PXL770顯著降低了一組涉及纖維化的關鍵基因表達，包括I型和III型膠原蛋白基因，2種藥物劑量下的基因表達下調幅度均超過60%。
▲Poxel SA首席執行官Thomas Kuhn博士（圖片來源：Poxel SA）
「這些臨床前數據非常有說服力，與我們對激活AMPK的預期效果一致。這些結果驗證了PXL770在NAFLD中的獨特潛力，NAFLD領域還有一系列重大且未得到滿足的醫療需求，」Poxel SA首席執行官Thomas Kuhn博士說：「在我們的1b期臨床試驗即將圓滿落幕之際，我們計劃啟動一項針對NAFLD患者的2a期臨床研究。這項研究預計將於2018年下半年開始。並且，我們還在探索用PXL770治療其他代謝類疾病的潛力。」
2.兒童乙肝藥物獲得孤兒葯資格
ContraVir公司日前宣布，美國FDA已給其主要在研藥物tenofovir exalidex（TXL）授予孤兒葯資格，該藥物是用於治療0至11歲患者人群中的慢性乙型肝炎感染。孤兒葯資格能使該藥物的開發者獲得各種激勵措施。TXL獲得這個資格，意味著藥物獲批後該公司在美國有七年的專利期，並且享有臨床研究和開發方面的經濟援助，以及FDA的加速審評等等。
乙型肝炎是一種影響廣泛的肝臟疾病。全世界範圍有4億人患有慢性乙型肝炎，每年有超過78萬人死於乙型肝炎併發症。目前可用的抗病毒治療可以控制慢性乙型肝炎，但不能治癒疾病。即使在長期治療下，患者仍然很有可能發展為肝硬化和肝癌。
TXL是一種非常有效的替諾福韋（Tenofovir）前體葯。替諾福韋是Vemlidy（替諾福韋艾拉酚胺）和Viread（替諾福韋二吡呋酯富馬酸酯）的活性成分。TXL新穎的肝靶向結構能降低替諾福韋的全身循環水平，從而降低藥物對腎和骨骼的副作用，這對於尚處於發育期的兒童患者尤為重要。ContraVir已經完成了TXL的2期臨床試驗，目前正在優化製劑以進一步增強藥物遞送。迄今為止，TXL已經提供了抗病毒活性的臨床證據，並展示出極好的安全性、耐受性和葯代動力學特徵。
▲ContraVir首席執行官James Sapirstein先生（圖片來源：ContraVir）
「我們非常高興地報告，TXL是目前在研或批准的療法中，針對兒科患者人群的乙型肝炎藥物里唯一獲取孤兒葯資格的，」ContraVir首席執行官James Sapirstein先生表示：「這一稱號突顯了在這個極其脆弱的患者群體中尚未滿足的重大醫療需求，並為針對這一患者群體的TXL這種新葯提供了一條關鍵發展途徑。」
3.器官晶元為乙肝藥物開發打下基礎
乙型肝炎病毒（HBV）感染目前無法治癒，它在全球影響幾億人。由於缺乏能用於測試潛在療法的模型，治療領域發展緩慢。近日，倫敦帝國理工學院（Imperial College London）的科學家們在人造器官模型中測試了病毒感染，這一成功有望加速該領域研究。相關論文已發表在《Nature Communications》上。
人造器官能模擬整個器官的細胞構成和生理機能，在藥物安全性測試中能作為動物模型的替代品，但迄今為止它們還沒有被用於測試傳染性疾病與器官的相互作用。帝國理工的研究者使用了人造肝臟的器官晶元（Organs-on-chips），測試了它對乙型肝炎病毒感染的反應，來確定病原體與人造器官的相互作用。
器官晶元將人體活細胞放置在與目標器官的生理、機械和結構都相似的腳手架上。細胞周圍有導管模擬流過身體的血流，藥物或者病毒經由導管流過細胞。與傳統方法相比，用於測試的活細胞在晶元上持續時間更長，並且比傳統的模型系統需要的感染劑量更低。結果表明，器官晶元上的肝臟細胞可以感染生理水平的HBV，並且對病毒產生與真人肝臟相似的生物學反應，包括免疫細胞活化和其他感染標記。並且，這個平台揭示了HBV病毒逃避內在免疫反應的複雜手段，這一發現或可用於未來的藥物開發。儘管這項技術還處於早期階段，但研究者表示，它最終有可能讓患者獲得新型個體化藥物。在將來醫生有望使用來自實際患者的細胞，而不是通用細胞系，來測試其對某些藥物的反應，從而使治療更具針對性和有效果。
▲論文主要作者Marcus Dorner博士（圖片來源：Imperial College London）
論文主要作者Marcus Dorner博士說：「這是第一次使用器官晶元技術來測試病毒感染，我們的工作代表了這項技術的下一個應用前沿，我們希望它最終能夠降低與臨床試驗相關的成本和時間，從長遠來看這將有利於患者。」
4.新臨床試驗力圖改善患者肝纖維化和肝硬化
Intercept公司近日宣布，即將開展名為REVERSE的3期臨床試驗研究。該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的研究，將在約540例經活檢確診為非酒精性脂肪肝炎（NASH）引起的肝硬化的患者中，評估使用奧沙膽酸（oceticholic acid，OCA）的療效和安全性。
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一種脂肪在肝臟中堆積的肝病，可能會導致肝纖維化和肝硬化。據估計，NASH將在不久後成為晚期肝病的最常見原因，這些患者通常都需要肝移植。目前還沒有獲批的用於NASH的治療方案，這一領域還有巨大的醫療需求待滿足。
REVERSE試驗將在北美、歐洲、澳大利亞和紐西蘭等地進行。主要終點是在治療12個月後，使用NASH臨床研究網路（CRN）系統評分時，至少出現一個階段的肝纖維化組織學改善的受試者所佔的百分比。患者將以1：1：1的比例隨機分配至三個組之一，分別接受每日一次OCA 10mg，每日一次OCA 10mg，但在三個月時滴定至25mg，或者安慰劑。成功完成REVERSE雙盲階段的患者將有資格參加長達12個月的開放標籤擴展階段試驗。
▲Intercept總裁兼首席執行官MarkPruzanski博士（圖片來源：Intercept）
「NASH很快將超越丙型肝炎，成為美國和歐洲肝移植的主要原因，因此急需有效的治療方法來逆轉患者的肝纖維化和肝硬化，」Intercept總裁兼首席執行官MarkPruzanski博士評價說：「OCA是目前唯一獲得美國FDA突破性療法認定的NASH藥物，隨著我們的3期臨床研究REGENERATE和REVERSE的進展，我們有望將首個獲批的療法帶給患有肝纖維化和肝硬化的NASH患者，他們有較高的風險發生肝功能衰竭。」
參考資料：
[1] Poxel Presents Preclinical Proof-of-Concept Data for PXL770 in Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH) at Global NASH Congress 2018
[2]ContraVirPharmaceuticals AnnouncesTXL Has Been Granted Orphan Drug Designation for the Treatment of HBV in a Pediatric Population
[3] Organ-on-chip technology enters next stage as experts test hepatitis B virus
[4]InterceptAnnounces Phase III REVERSE Trial Evaluating OCA for the Treatment ofNASHPatients With Compensated Cirrhosis
