螺旋桿菌與膽管癌的關係

膽管癌（cholangiocarcinoma,CCA）是來源於膽管上皮細胞的惡性腫瘤，有報道認為感染是一種相關因素，有關患者和動物模型的研究表明，螺旋桿菌感染就是其中之一。

螺旋桿菌的分類

肝螺旋桿菌

肝螺旋桿菌是一種螺旋形的革蘭陰性厭氧菌，生長在37 ℃的環境中，長約1.5~5 μm，能夠耐受較高的硝酸鹽濃度，耐頭孢菌素但對甲硝唑敏感。為了能夠在膽管內高滲環境中生存，具有耐膽鹽的特徵，以及過氧化酶、觸酶及尿素酶活性。肝螺旋桿菌所表達的基因使其能夠在高滲透壓及高膽鹽的惡劣環境中生存，缺乏在胃內定植基因的表達，但可表達空腸彎麴菌類似基因並定植於腸道其他地方。

膽螺旋桿菌

膽螺旋桿菌是一種微需氧的，無孢子的，侵襲性較強的螺旋形細菌。其寬度0.5 nm，長度4~5 nm。起初是從肝炎小鼠的結腸隱窩、盲腸、膽汁及肝臟中分離出來的，正因為未見於胃中，因此也叫做非胃型螺旋桿菌。

螺旋桿菌與肝膽腫瘤的關係

目前在膽道系統中成功分離出不同的螺旋桿菌系統，被認為是引起膽道惡性及良性疾病的因素。一項對1998-2011年發表的18篇系統性回顧研究的Meta分析表明，在膽繫結石患者中，HP感染的發病率明顯增高。另一些研究表明在慢性肝病人群中，HP的患病率明顯升高，並在這些患者血清中發現HP抗體的濃度明顯升高。

研究顯示，慢性肝病通常伴有腸道菌群紊亂及細菌移位，而肝臟的慢性炎症及纖維化可促進肝臟癌變，因此認為腸道菌群在HCC的發生及進展中起了重要作用。另有多項研究也證實，HP與膽道腫瘤有關，且提示螺旋桿菌可定植肝癌患者的肝組織。

螺旋桿菌誘導腫瘤發生的作用機制

誘導慢性炎症促進腫瘤發生

類似於HP，肝螺旋桿菌可以在其宿主內持續性感染引起慢性炎症，可能是引起腫瘤進展及致死的主要危險因素。NOD2基因敲除小鼠的糞便中存在螺旋桿菌的時間比野生型小鼠更長，並且在末端迴腸檢測的肝螺旋桿菌數更多，證實了NOD2存在保護宿主免受細菌腸道定植的機制。

然而，不管是野生型還是NOD2基因敲除小鼠都沒有檢測出腸道病理改變。相反，表現出免疫功能改變的小鼠盲結腸炎/結腸炎的病變可加重，引起直腸脫垂，體質量減輕，甚至死亡。

當小鼠飼養在無特定病原體條件下，缺乏IL-10和肝螺旋桿菌感染會引起自發性結腸炎，但該癥狀不重，僅顯示對病原體引起的炎症易感性增加。炎症與胸腺-1相關因子有關，包括IFNγ和IL-17 mRNA在結腸中的表達水平升高。且通過實驗發現，肝螺旋桿菌感染的小鼠誘導輔助性T淋巴細胞1和17表現出受損的炎症反應或IL-10缺陷。

早期的研究表明，肝螺旋桿菌可誘導結腸炎發展為結腸癌，包括誘導腫瘤侵犯腹膜。重組活化的（RAG2 -/-）小鼠由於缺乏有功能的淋巴細胞，是慢性炎症性腸病的典型模型。感染肝螺旋桿菌的（RAG2-/-）小鼠，隨著結腸壁NO的增加，其組織中的巨噬細胞、中性粒細胞和誘導型NO合酶也相應增加，日益嚴重的炎症導致化生、增生、發育不良和癌症。同時誘導型NO抑製劑可阻止NO產生，並廢止這種上皮病理和癌症的發生。結腸中粒細胞譜系標誌（Gr-1）陽性細胞的存在和TNFα的表達上調也同樣為增加誘導型NO合酶的表達和腫瘤的發展所需。而抗炎因子CD4+調節性T淋巴細胞和IL-10則可以下調TNFα與誘導型NO合酶的表達並抑制癌變。

這些結果證實了在螺旋桿菌感染模型中NO的增高和TNFα的表達在癌變中的重要作用。在小鼠盲腸和肝臟中，慢性肝螺旋桿菌感染的特徵是中性粒細胞和巨噬細胞的浸潤，通過破壞肝細胞或腸上皮細胞中的DNA來分泌促進腫瘤生長的活性氧，提高8-羥基脫氧鳥苷水平。促炎性細胞因子TNFα在該腫瘤模型中起著重要作用，參與了小鼠腸道、肝臟和其他部位的癌症進展。

干擾細胞傳導通路影響腫瘤發生

目前，多個臨床實驗已證實螺旋桿菌感染與膽道疾病相關，認為螺旋桿菌感染膽道並可致癌。儘管在人膽汁中已檢測出HP的DNA，但是其寄生定植的機制仍無法明確。在感染過程中，CagA毒力蛋白起到干擾細胞傳導通路的作用，宿主以細胞因子及其他炎症介質來對抗螺旋桿菌的抗原，最終引起癌變。然而，根據目前可用的證據，炎症隨上皮細胞的增殖干擾細胞周期，通過改變信號轉導似乎是致癌最合理的解釋。

細胞致死膨脹毒素(CDT)的作用

CDT是一種多聚體，表達核酸酶活性，隨著肝螺旋桿菌感染，能促進內源性抗原暴露於免疫系統。CDT是一種能使細胞阻滯及擴張的蛋白質，從而導致細胞和細胞核擴大，染色質碎裂。這些CDT由3個亞基組成：催化亞基CdtB，顯示DNA酶樣活性；CdtA和CdtC，能與細胞膜結合併將CdtB傳遞到靶細胞。CdtB的核易位對宿主DNA的遺傳毒性效應，觸發DNA修復級聯，誘導細胞周期停滯，最終使細胞死亡。

最近研究表明，肝螺旋桿菌CDT在促進肝炎進展至惡性腫瘤過程中起到關鍵作用，通過激活促炎因子NF-κb和肝細胞增殖引起不典型增生。說明CDT在體內能潛在致癌。胃定植的HP中，脲酶是一種重要的獨立因子，儘管目前其致病機制尚不清楚。雖然肝螺旋桿菌的脲酶表達要比PH低，但與其他尿素酶陽性菌相比，其表達相對較高。

CCA的發生是一個多因素參與的病理生理過程，螺旋桿菌感染可能參與其發生、發展並扮演重要角色。我國是肝膽疾病多發的大國，又是螺旋桿菌流行地區，因此需要統一有效的研究方法，加強螺旋桿菌感染時炎症因子、免疫因素、臨床病理和分子生物學等方面在CCA發病機制上的作用研究，明確發病機制和流行病學，通過早期檢查診斷降低膽道腫瘤的發生，改善與提高螺旋桿菌引起CCA的診治與預後。

引證本文：苑博， 李建功， 成雨. 螺旋桿菌與膽管癌的關係［J］. 臨床肝膽病雜誌, 2018, 34(2): 444-447.

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