中科院科學家在生長信號對基因組穩定性調控研究中取得進展

近日，中國科學院科學家團隊——上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所高大明團隊的最新研究成果，以The mTOR-S6K pathway links growth signaling to DNA damage response by targeting RNF168為題，在線發表在《自然?細胞生物學》上。

生物個體基因組完整性的維持得益於細胞內完善的DNA修復機制。當基因組受到細胞內外刺激而引起DNA損傷時，如不能及時修復，可能導致基因組不穩定，造成細胞凋亡、衰老、甚至細胞惡性轉化為腫瘤細胞等不可逆轉的不良後果，而基因組不穩定性也被公認為腫瘤細胞的重要特徵之一。以往研究表明，機體營養過剩或生長信號的過度活化與基因組不穩定性和腫瘤發生密切相關，但具體的分子機制尚不清楚。

研究中，高大明團隊首先發現氨基酸刺激或抑癌基因LKB1的缺失均會導致DNA損傷修復的缺陷，而這種現象是因為細胞代謝調控的中心調控者-mTOR-S6K通路的活化而造成的。深入的分子機制研究表明，活化的mTOR-S6K通路可以催化DNA損傷修復關鍵E3泛素聯接酶RNF168的Ser60磷酸化。通過進行重組蛋白體外泛素化實驗，及利用基因敲入（knock-in）點突變小鼠進行DNA損傷修復相關實驗，研究人員證實Ser60的磷酸化會嚴重抑制RNF168的酶活及DNA損傷的及時修復。該磷酸化修飾強烈促進RNF168的泛素化降解，降低RNF168的蛋白表達水平。抑癌基因LKB1的突變或缺失在肺癌等多種腫瘤中高發，並被認為是引起mTOR-S6K通路超強活化的病理原因之一。研究人員繼續利用LKB1敲除細胞系及LKB1缺失引發的KRASG12D/Lkb1L/L小鼠原發肺癌模型，探討了RNF168-Ser60磷酸化在細胞DNA損傷反應及腫瘤發生中的功能。研究發現，外源表達的RNF168-S60A突變體（不能被mTOR-S6K通路磷酸化)，能夠完全逆轉LKB1敲除造成的DNA損傷反應缺陷，並強烈抑制LKB1缺失引發的肺腫瘤發生。因此，mTOR-S6K通路對RNF168的負調控是LKB1/mTOR通路失調介導腫瘤發生的重要步驟。

該研究成果是生長信號轉導與DNA損傷修復兩大領域的重要進展，通過充足有力的實驗證據，建立了細胞外的氨基酸與生長因子等微環境信號通過mTORC1-S6K-RNF168信號軸促進基因組不穩定性的新模型，為研究機體營養過剩/代謝狀態異常與腫瘤發生之間的關係提供了新思路。

博士謝小多、胡弘曆、童欣媛、李龍為論文的共同第一作者，研究員高大明為通訊作者。研究工作得到了國家基金委優秀青年基金、中科院戰略性先導科技專項、科技部重大研究計劃等的資助，並獲得生化與細胞所公共技術服務中心動物實驗技術平台、細胞生物學技術平台的支持。

（來源：中國科學院）

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