輾轉多年仍無法確診的他們，在新技術下終於釋然

Elizabeth Davis（上圖）在6歲時突然開始用腳趾走路，此後她一直在尋找這一問題的答案。隨著時間的推移，她開始出現其他癥狀，包括足痛、下肢無力、雙臂周期性無力、聲音低沉等。當她走路時，膝蓋會蜷一起，足趾向下捲曲。在她成年後，她連一些簡單的事情（如買東西）都無法獨立完成。

這些年，Davis看了無數的醫生。從九歲起，骨科專家先後四次為其行足跟腱延長手術。神經學家對她的大腦和脊柱進行了MRI掃描。但是沒有醫生能確診她所患何病。在她三十多歲時，一名醫生認為她可能患有腦癱，後來她被診斷為遺傳性痙攣性截癱（hereditary spastic paraplegia），但沒有人能夠確定。「我只是想知道100%的確診結果」，Davis說，她現在40歲，已是兩個孩子的母親， 「但是沒人能告訴我答案。」

最終，在2012年，Davis參加了一項試驗，該試驗由北卡羅來納大學開展，科學家使用血液樣本來測序她的外顯子。歷經三十多年的等待，她終於知道了自己的問題所在：GCH1基因突變。該突變提示，一種名為左旋多巴的藥物可能對她有效，該葯可為大腦提供多巴胺，幫助治療帕金森症患者。三天後，她站在商店裡，感覺足趾不再捲曲。兩個月後，她在無人陪伴下漫步至診所，這是她17年來首次不用拄拐。

這樣的故事為下一代基因測序有可能改變人們的生活帶來了希望。現在基因測序變得更加便宜，在罕見病診斷方面不斷取得進展，給出醫學之謎的答案。但北卡羅萊納大學的醫學遺傳學家James Evans則認為要持謹慎態度。Davis疾病癥狀的完全消退，讓她成為了一個罕見的例外。如何解釋海量遺傳密碼中的小標誌，仍然存在極大的不確定性。甚至當明確診斷出現時，醫生通常也無能為力。

「有很多患者年復一年進行多項檢查。如果選擇做基因測序，也許能得到一個答案」，加拿大多倫多病童醫院的遺傳學家Christian Marshall如是說，「它可以結束一個人的診斷之旅」。

「全球基因」（Global Genes）（美國患者權益維護組織）估計，全球有3.5億人罹患罕見病。其中一半是兒童，約80%是遺傳病。哈佛大學醫學院的分子遺傳學家Heidi Rehm說，到目前為止，數十萬人接受了外顯子組和基因組測序，數以千計的人經測序確診。她說，有時，診斷使生活改變，甚至拯救生命。當醫生髮現多個不相關的個體出現同樣的罕見病時，醫生就能定義新的疾病，可幫助之後的患者更快地找到答案。

儘管存在成功的病例，仍有多達75%的疑似遺傳病患者在基因測序後依然沒有得到答案。原因之一是，能閱讀編碼是不夠的，困難的是，如何解釋它。對於相同的基因組，不同團隊經常提供相互矛盾的分析；在最近的一項研究中，9家診斷實驗室分析了99個遺傳異常，引人注目的是，達成一致的結果最終只佔71%。

難以達成一致的原因之一是，遺傳變異非常常見。一個典型的基因組包含數百萬的遺傳變異，這些可能影響也可能不影響個體健康。英國韋爾科姆基金會桑格學院研究所的Matthew Hurles說，一些疾病涉及多個基因變異共同發揮作用。

為找出突變的含義，數個團隊正在編譯大數據集，並鼓勵數據共享。

同時，研究者正試圖解決這一問題：當測序結果顯示潛在變異，但這些突變又與正在研究的醫學問題無關時，應如何應對？例如，對發育延遲的兒童進行測序，可能揭示出高於正常的患乳腺癌或阿爾茨海默病的風險。這些次要結果出現在大約1%的測序人群中，Rehm 說，帶來的問題包括如何與患者分享這些結果，以及可能給其家人帶來的傷害。

然而，將診斷轉化為治療仍的過程中，仍問題重重。大多數獲得答案的患者發現自己處於這樣一個境地：新發現疾病沒有治療或治癒手段。不過，許多患者認為，基因組測序仍然帶來了一定程度的安寧，尤其是多年來一直在不同的醫生間輾轉問診。在有了分子診斷後，患者獲得了驗證，有一種結束的感覺。他們可以得知，突變是遺傳造成的，還是自發獲得的，為其家庭提供了有價值的信息。

SophiaMercer是北卡羅來納州的一名全職母親。2012年，北卡羅萊納大學的一項測序研究表明，她5歲的女兒Grace在DYRK1A基因上有突變，這時，她感覺如釋重負。在經過多年的檢查和錯誤診斷後，測序結果最終解釋了導致Grace身心殘疾（包括小頭畸形和總體發育延遲）的病因。

Grace現在11歲，還穿著紙尿褲，上課時存在聽力障礙。當受到驚嚇時，她會用手捂住耳朵跑開，絲毫不考慮自身的安全。基因水平檢測，可以幫助醫生和專家們排除其他疾病（如多動症）。此診斷也減輕了Mercer的內心的愧疚感，她之前認為一定是她在懷孕期間做了一些錯誤的事情才導致Grace出現問題。通過Facebook，她還找到了針對DYRK1A突變家庭的國際組織的支持援助。現在Mercer的家庭成員也更加親密了。「我們了解到也有其他孩子出現與Grace同樣的問題。」Mercer說，「能夠弄清我女兒身上具體發生了什麼狀況，這本身就是一個奇蹟。」

參考文獻：Nature 2016;537:S64-S65

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