免疫聯合多靶葯，有效控制晚期腫瘤！

PD1免疫治療在目前晚期實體腫瘤被逐漸推廣應用，雖有效率較後線化療有所提高，但數據仍不理想。因此採用各種方式改善免疫微環境激發腫瘤免疫效應從而提高免疫療效成為重要發展方向。之前小編介紹過多種聯合方式，聯合化療、放療、單靶葯、免疫調節劑及抗血管藥物等都具有一定的療效提高，而年前開展的2018GI研討會上再一次呈現了免疫聯合多靶藥物在實體腫瘤中的高疾病控制率。

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PD1單抗聯合樂伐替尼

在2018年胃腸道癌症研討會上報道了一項樂伐替尼（Lenvatinib）聯合PD1抑製劑（opdivo或keytruda）治療晚期肝內膽管癌（ICC）的單中心研究初期數據。在14例接受過抗腫瘤治療的患者中，疾病控制率（DCR）達到93%，中位無進展生存期(PFS)為5.0個月。

樂伐替尼是一種多激酶抑製劑，靶向VEGFR 1-3、FGFR 1-4和其他激酶。目前在肝細胞肝癌一線數據要優於標準治療藥物索拉菲尼。

該試驗共納入14例晚期肝內膽管細胞癌患者，中位患者年齡49歲，50%的患者ECOG評分為0-1，50%的ECOG評分為2-3，79%有1個陽性淋巴結，28%有血清膽紅素升高。三名(21%)患者有乙型肝炎病毒感染。

所有入組者之前至少進行過二線以上抗腫瘤治療後失敗。入組後接受樂伐替尼10mg/天口服+pembrolizumab 20mg每3周(n = 10),或nivolumab 140mg每2周(n = 4)。主要研究終點包括中位耐葯時間（PFS）,客觀緩解率(ORR)和疾病控制速率(DCR)。

最終結果顯示，患者總體緩解率 ORR為21.4%，3例達到部分反應(PRs)。11(79%)患者疾病穩定（SD），疾病控制率DCR高達93%。臨床受益率(ORR+持久的疾病穩定≥5個月)達到64.3%。且無論患者是MSI（高度微衛星不穩定）還是MSS（穩定型），都能從該聯合治療中獲益。

在安全性方面，樂伐替尼聯合PD-1抑製劑耐受性良好，即使對晚期臨床階段肝功能較差的患者也較安全。最常見的不良事件是高血壓，發生率77%；轉氨酶升高(56%)、疲勞(49%)。3級不良反應:1例甲狀腺功能減退、胸腔積液、上消化道出血。沒有四級不良事件。

基於初期優秀的試驗結果，目前正逐漸開展更大型的臨床試驗。

其實，PD1聯合樂伐替尼的試驗開展源來已久，在2016ESMO上，樂伐替尼聯合pembrolizumab治療13位多種類型的經治實體腫瘤患者，疾病控制率達到100%。見下：

a中包含4例腎癌、1例非小肺癌、1例子宮內膜癌、1例黑色素瘤；

b中包含4例腎癌、1例非小肺癌、1例子宮內膜癌；

除此，該組合療法在腎癌及子宮內膜癌中都獲得100%的疾病控制率，有效率也分別高達85%及48%。，此次的試驗數據進一步證明了該組合療法在難治癌種ICC的適用可能性，增加了新的治療數據。

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PD1單抗聯合卡博替尼

卡博替尼也是經典的多靶點藥物，可覆蓋RET、MET 、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、KIT等靶點。在一項臨床試驗中，卡博替尼40mg或60mg聯合opdivo 1mg/kg或3mg/kg， 2周一次治療晚期實體腫瘤，總體有效率ORR達到38%，DCR達到71%。安全性方面卡博替尼40mg組患者耐受性可。

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PD1單抗聯合阿西替尼

阿西替尼是第二代口服VEGFR-1、2、3多靶抑製劑。在一項臨床試驗中，採用阿西替尼每天兩次，一次5mg聯合KEYTRUDA 2mg/kg，21天一次治療52例晚期經治腎癌患者，最終結果顯示35名患者腫瘤縮小，包括2位患者腫瘤消失，有效率67.3%；11名患者腫瘤疾病穩定，疾病控制率88%。耐受性方面稍差，6位患者由於副作用太大退組，常見的副作用包括高血壓、腹瀉、頭疼、低鈉血症和轉氨酶升高。

對於既往多種治療後的晚期實體瘤在預估免疫療效不佳的情況下，嘗試合適劑量的免疫聯合多靶葯不失為晚期患者選擇，當然也要警惕多靶葯出現的高血壓、手足綜合征等不良反應，建議逐漸增量至耐受劑量已達到最佳治療點。

參考：

http://www.onclive.com/web-exclusives/lenvatinib-plus-pembrolizumab-or-nivolumab-active-in-intrahepatic-cholangiocarcinoma

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