2018年，哪些抗癌新葯即將在中國上市？

導讀

2018年已經拉開了序幕，隨著癌症研究的不斷進步，我們相信會有越來越多的抗癌新葯與患者見面。通過查閱國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心（CDE）的公開信息，我們預測2018年以下這些抗癌藥極可能在中國上市。

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Opdivo

2017年11月1日，PD-1單抗Opdivo（Nivolumab）的上市銷售申請獲得CDE承辦受理。這使得Opdivo成為第一款在中國提交上市申請的PD-1/PD-L1類藥物。2017年12月被CDE納入優先審評。

Opdivo通過抑制PD-1/PD-L1信號通路來解除腫瘤細胞對機體免疫系統的抑制，免疫系統被激活從而達到清楚腫瘤細胞的作用。由於免疫治療的強大療效，首款PD-1單抗在中國的上市也備受期待。

Opdivo最早於2014年7月在日本獲得批准，用於治療晚期黑色素瘤，成為全球首個獲批上市的PD-1/PD-L1類藥物。

2014年12月22日，Opdivo獲得FDA批准上市，用於治療無法手術切除或已經出現轉移且對其它藥物無應答的晚期黑色素瘤患者。

通過利用人體自身免疫系統幫助恢復抗腫瘤免疫反應，Opdivo已成為多種癌症的重要治療方法，目前獲批9個適應症包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、經典型霍奇金淋巴瘤、頭頸癌、尿路上皮癌、結直腸癌、肝細胞癌、胃癌。

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呋喹替尼

2017年6月30日，呋喹替尼治療晚期結直腸癌的上市申請獲得CDE承辦受理，2017年9月4日以「具有明顯臨床價值；重大專項」的理由被CDE納入優先審評。

結直腸癌是我國乃至世界高發惡性腫瘤，晚期結直腸癌的治療以化療為主，多使用聯合化療方案。一線治療失敗的結直腸癌患者以二線化療為主，但當前二線標準治療失敗後的患者的後續治療方案仍然匱乏。

呋喹替尼(Fruquintinib)是一種高選擇性的VEGFR長效抑製劑,適應症包括結直腸癌及非小細胞肺癌。呋喹替尼III期臨床研究FRESCO是迄今為止中國最大規模的針對晚期結直腸癌的關鍵性臨床研究。呋喹替尼有望成為晚期結直腸癌患者的新選擇。

FRESCO研究是一項國內多中心、隨機、雙盲，安慰劑對照的III期臨床研究，FRESCO研究完全達到了試驗預設的所有研究終點，呋喹替尼組患者的中位OS為9.30個月，較安慰劑組顯著延長2.73個月（P＜0.001），降低死亡風險35%（風險比HR=0.65）。呋喹替尼組較安慰劑組同樣顯著延長了患者PFS（3.71個月對1.84個月，P＜0.001），降低疾病進展風險74%（HR=.26）。

無論既往是否接受過抗VEGF或抗EGFR治療，呋喹替尼組均能顯著獲益。同時，呋喹替尼的安全性良好。總之，呋喹替尼可以成為三線治療晚期結直腸癌的標準治療之一。

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侖伐替尼

2017年11月3日，甲磺酸侖伐替尼膠囊治療肝細胞癌的上市申請（JXHS1700042）獲得CDE承辦受理。2017年12月被CDE納入優先審評。

侖伐替尼是一種多靶點激酶抑製劑，可以阻滯腫瘤細胞內包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT、RET在內的一系列調節因子。2015年獲美國食品藥品監督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）批准用於侵襲性、局部晚期或轉移性分化型甲狀腺癌的治療, 並於2016年FDA和EMA相繼批准侖伐替尼聯合依維莫司治療晚期腎細胞癌。

肝細胞癌（HCC）是全球癌症死亡的第二大病因，每年可導致近745,000例患者死亡。據中國腫瘤登記中心最新數據顯示，我國原發性肝癌的發病率已居常見惡性腫瘤的第4位，病死率居第3位，其中HCC佔85%～90%以上，且多數患者就診時已失去手術切除時機。

此外，乙型肝炎病毒(HBV)慢性持續感染是我國HCC最重要的危險因素，BRIDGE研究顯示中國HCC患者中有77%存在HBV感染，同時我國HBV攜帶者人群基數龐大，更促進了HCC的高發。

過去10年間，一系列分子靶向藥物在晚期HCC的研究中遭遇了挫敗，然而2017年ASCO大會上，侖伐替尼傳來重磅進展，在REFLECT研究中國，侖伐替尼組總生存期非劣效於索拉非尼（13.6個月 vs. 12.3個月，風險比（HR）為0.92，95%置信區間 [CI] = 0.79-1.06），達到研究的主要終點。

同時對於中國大陸、台灣、香港患者亞群，觀察到了更顯著的療效，特別是對於HBV相關肝癌患者，侖伐替尼的總生存期顯著優於索拉非尼且安全可控。REFLECT研究及其中國患者的亞組分析結果表明，侖伐替尼將是全球特別是中國大陸、台灣和香港不可切除肝細胞癌患者可選擇的一線治療的新型靶向藥物。

4

安洛替尼

2017年3月16日，自主研發的鹽酸安洛替尼治療非小細胞肺癌的上市申請獲得CDE受理，走特殊審批通道，並於4月27日被CDE納入優先審評，預計將在2018年獲批上市。

安羅替尼是一種口服的新型小分子多靶點TKI,可強效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR和c-Kit 等多個靶點,具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用。

安羅替尼用於晚期NSCLC三線治療的Ⅲ期研究（ALTER 0303）是一項全國多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期研究，旨在評價安羅替尼作為晚期NSCLC三線治療的療效和安全性。

該研究達到主要研究終點及次要研究終點，相比安慰劑組，安羅替尼組OS延長了3.33個月，PFS延長了3.97個月；在有效率方面，安慰劑組無緩解，安羅替尼組ORR為9.18%，而且DCR也獲得顯著增加，安羅替尼組和安慰劑組分別為80.95%和37.06%。

對於一線、二線治療失敗的中國晚期非小細胞肺癌患者，安洛替尼的面世，為晚期非小細胞肺癌三線治療帶來突破。

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奧拉帕利

2017年12月1日，全球首個卵巢癌PARP抑製劑奧拉帕利（Olaparib）在中國遞交的上市申請正式獲得CDE承辦受理。

PARP抑製劑是一種靶向聚ADP核糖聚合酶 (Poly ADP-ribose Polymerase) 的癌症療法。它是第一種成功利用合成致死 (Synthetic Lethality) 概念獲得批准在臨床使用的抗癌藥物。

它的原理是：攜帶BRCA1或BRCA2種系基因突變(germline mutation)的癌症患者體內的腫瘤細胞由於BRCA蛋白失活，DNA損傷修復變得非常依賴於PARP，倘若PARP蛋白活性進一步受到抑制，這些細胞分裂時就會產生大量DNA損傷，導致癌細胞死亡。

Olaparib就是這樣一個針對PARP的靶向藥物，它通過抑制PARP酶活性來殺死腫瘤細胞。

奧拉帕利最早在2014年12月被FDA加速批准，用於四線治療晚期BRCA+卵巢癌。

2017年7月17日奧拉帕利被FDA批准用於鉑類藥物治療產生應答後疾病複發的成人卵巢上皮癌、輸卵管癌和原發性腹膜癌患者的二線維持治療。

2018年1月，FDA批准了奧拉帕利新的適應證，用於治療攜帶BRCA突變的HER2-轉移性乳腺癌患者。這是PARP抑製劑首次獲批用於治療乳腺癌。奧拉帕利成為首個、也是唯一獲批能用於卵巢癌領域之外治療的PARP酶抑製劑。

6

吡咯替尼

2017年8月24日，自主研發的1.1類EGFR/HER2抑製劑馬來酸吡咯替尼片的上市申請獲得CDE承辦受理，2017年9月26日，被CDE納入優先審評。

馬來酸吡咯替尼是一種口服、不可逆、泛-ErbB受體的酪氨酸激酶抑製劑（TKI），同時具有抗EGFR/HER1、HER2 以及HER4 活性。目前申請的適應症主要為Her-2陽性轉移性/晚期乳腺癌、Her-2突變的晚期非小細胞肺腺癌、Her-2表達陽性晚期胃癌。其中以乳腺癌適應症為主，已經進入Ⅲ期臨床。

在針對治療經蒽環類和紫杉類藥物治療失敗，且複發/轉移後化療不超過2線的乳腺癌患者的 II 期臨床試驗中，馬來酸吡咯替尼片聯合卡培他濱的客觀緩解率為 78.5%，與拉帕替尼組相比，客觀緩解率提升了約 21%。

吡咯替尼組的中位無進展生存期為18.1個月，拉帕替尼組的中位無進展生存期為 7.0 個月。吡咯替尼組的中位無進展生存期比拉帕替尼組顯著延長，具有統計學顯著意義（P

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帕妥珠單抗

2018年1月2日，重磅乳腺癌藥物帕妥珠單抗（Perjeta）在中國的上市申請獲得CDE承辦受理，並且已經獲得CFDA優先審批的資格。

帕妥珠單抗和曲妥珠單抗均為靶向HER2陽性的人源單抗，通過結合HER2，阻滯了HER2與其它HER受體的雜二聚，從而減緩了腫瘤的生長。但二者對HER2的作用位點不同，聯合使用有協同作用。

早在2012年6月，帕妥珠單抗就被FDA批准，聯合曲妥珠單抗（赫賽汀）和多西他賽用於未接受過抗HER2治療或化療的轉移性乳腺癌。

2013年9月，帕妥珠單抗又被FDA加速批准，與曲妥珠單抗、化療聯用，用於HER2+乳腺癌的新輔助治療。

2017年12月20日，FDA批准帕妥珠單抗與曲妥珠單抗、化療聯用，用於複發風險較高的早期HER2+乳腺癌患者的輔助治療。同時將帕妥珠單抗之前用於HER2陽性乳腺癌新輔助治療由加速批准轉為完全批准。

曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療已被全球超過75個國家批准用於HER2陽性乳腺癌的新輔助治療，成為HER2陽性乳腺癌患者的標準治療。

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