重磅！「抗癌神葯」PD-1即將在中國上市，這10點癌症患者必須要知道！

相信各位癌友對譽為能「治癒癌症的神葯」--PD-1都已經了如指掌，美國前總統卡特的腦轉移黑色素瘤細胞經PD-1（keytruda）治療消失了，並且自2014年至2017年，PD-1披荊斬棘，一路拿下了黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸部腫瘤等9大癌症的FDA批准，同時也是第一個成功躋身肺癌一線治療的免疫治療藥物。值得普天同慶的是，這個創造了抗腫瘤史上最大奇蹟的藥物，終於有望在中國上市了！！

2月11日，默沙東PD-1單抗Keytruda的上市申請（JXSS1800002）獲得CDE承辦受理。同時Keytruda有了一個響亮的中國名字--帕博利珠單抗注射液。這意味著這款風靡全球的抗癌藥即將登陸國內，造福無數的腫瘤患者！

隨著PD-1令人驚艷的臨床數據及獲批的臨床適應症越來越多，不少患者已經通過各種渠道，如請香港、美國、新加坡遠程會診購葯，那麼患者在使用前，一定要了解關於PD-1的幾大問題，全球腫瘤醫生網醫學部為各位癌友總結了十大常見問題，僅供參考。

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已上市的PD-1抑製劑有哪些？

截止目前，已有5種PD-1抑製劑在歐美幾十個國家上市，包括2種PD-1抗體和3種PD-L1抗體。分別是：

Nivolumab（商品名Opdivo，簡稱O葯）；

Pembrolizumab（商品名Keytruda，簡稱K葯）；

Atezolizumab（商品名Tecentriq，簡稱T葯）；

Avelumab（商品名Bavencio，簡稱B葯）；

Durvalumab（商品名Imfinzi，簡稱I葯）。

截止目前，已有3種PD-1抑製劑向中國食品藥品監督管理總局提交了上市申請，預計會在2018年在大陸地區上市。分別是：Nivolumab（商品名Opdivo，簡稱O葯）、keytruda（簡稱K葯，中文名稱帕博利珠單抗），信達公司生產的PD-1抗體信迪單抗（曾用名：IBI308）。此外，還有恆瑞、君實、百濟等十幾家國產的PD-1抑製劑，正在開展臨床試驗，排隊等著上市。

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PD-1抑製劑已經批准的適應症有哪些？

此外，PD-1抑製劑在結直腸癌、食管癌、三陰性乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、子宮內膜癌、膠質瘤、神經內分泌腫瘤、惡性間皮瘤、非霍奇金淋巴瘤等其他多種實體瘤中，顯示出了初步的、鼓舞人心的療效。

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PD-1抑製劑療效究竟如何？

在絕大多數、未經挑選的實體瘤中，單獨使用PD-1抑製劑的有效率，其實並不高：10%-30%左右。唯一的例外，是經典型霍奇金淋巴瘤，有效率突破60%以上。

PD-1抑製劑有效率偏低，為何學術界和癌友圈還如此瘋狂和痴迷呢？主要的原因是：PD-1抑製劑療效的持久性。由於免疫系統具有記憶功能，因此一旦PD-1抑製劑起效，其中部分病友實現臨床治癒，也就是說五年、十年不複發、不進展、長期生存。尤其是較早的惡性黑色瘤、腎癌以及非小細胞肺癌中，都已經觀察到了類似的現象：PD-1抑製劑的出現，將晚期惡性黑色素瘤和晚期非小細胞肺癌的生存率提高了數倍：晚期惡性黑色素瘤的5年生存率從15%左右，提高到了35%上下；而晚期非小細胞肺癌的5年生存率從5%左右，提高到了15%上下！

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如何有效預測PD-1抑製劑的療效？

PD-1抑製劑在未經選擇的實體瘤患者中，有效率只有10%-30%；究竟哪些患者能夠最終獲益，醫學人員仍在不斷研究，目前主要的評價指標有以下四個供臨床醫生參考：

（1） PD-L1表達

PD-1與PD-L1如同一對「情侶」，其中PD-1位於免疫細胞的表面，而PD-L1則位於腫瘤細胞的表面。這對「情侶」一旦結合，負責殺傷腫瘤細胞的免疫細胞就會把腫瘤細胞當作「朋友」，從而不再對其進行攻擊。

研究發現，當腫瘤細胞表面有PD-L1的表達，那麼使用PD-1抑製劑或者PD-L1抑製劑抑制腫瘤的概率就會增加，所以，腫瘤組織中PD-L1的表達情況，就成為預測PD-1/PD-L1抑製劑有效率的一個指標。在非小細胞肺癌的臨床實驗中，人們發現，如果腫瘤組織中PD-L1的表達率超過50%，PD-1抑製劑可以作為首選治療方法治療腫瘤，而如果PD-L1的表達率＞1%，免疫檢查點抑製劑可以使一線化療失敗的肺癌患者獲益。

微衛星不穩定性是我們身體中基因的一種病態情況，與腫瘤的發生密切相關。

研究表明，如果腫瘤組織中微衛星處於高度不穩定的狀態，即MSI-H，使用PD-1抑製劑的有效率高於微衛星不穩定性低的狀態（MSI-L）和微衛星穩定的狀態（MSS）。所以，MSI-H就成為了預測PD-1抑製劑的一個重要的生物標誌物。

（3） 腫瘤基因突變負荷（TMB）檢測

腫瘤突變負荷高，從免疫治療中獲益的概率就大。在CheckMate-032臨床研究中，按照TMB高低劃分成TMB高、TMB中、TMB低三類病人，在接受聯合治療的人群中，三組的有效率分別為62%、20%、23%；而三組的中位總生存期，分別為：22.0個月、3.6個月、3.4個月——22.0個月與3.4個月，相差6倍！所以，TMB也是預測PD-1抑製劑的一個重要的生物標誌物指標。

（4） 腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）檢測

通過免疫組化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出腫瘤組織中是否有較多的淋巴細胞浸潤。浸潤的淋巴細胞越多，PD-1抑製劑的有效率越高。

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PD-1抑製劑有哪些常見的副作用，如何處理？

常見的流感樣癥狀：對症處理即可，比如退燒、止痛、多休息等。

皮疹：可以用一點尿素軟膏、氫化可的鬆軟膏。

甲狀腺問題：可以請內分泌科醫生會診。甲亢可以服用抗甲狀腺藥物，甲減可以補充優甲樂。

免疫性炎症，如肺炎、肝炎、腸炎等：需要酌情加上口服或靜脈的糖皮質激素，如地塞米松、潑尼松、甲強龍等，對於病情較重的，還需要加上環磷醯胺、霉紛酸脂等免疫抑製劑。

發生細胞因子風暴的患者：需要及時使用IL-6抗體，托珠單抗。

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PD-1抑製劑即將在國內上市，價格如何？

據統計，從2014年7月到現在，PD-1抑製劑藥物已經在包括日本、美國、歐美、澳大利亞和中國香港在內的全球60多個地區上市，全球無數的瘤患者已經受益於這種抗癌新葯。預計，國內最快將在2018年中下旬上市。而費用無疑是患者最關心的問題之一。

以一個50kg、標準體重的病友為例，K葯的用量是100mg，3周一次，每月的花費大約在3-4萬元；O葯的用藥是150mg，2周一次，每月的花費大約在4-6萬左右。

國產信達製藥提交的第一款國產PD-1抑製劑，價格或許每年10萬元。加上百時美以及這次默沙東的PD-1抑製劑，2018年可能會有三款PD-1抑製劑在國內上市，價格將大幅度下降。希望造福更多的腫瘤患者。在國內上市後，全球腫瘤醫生網醫學部將為大家第一時間報道。

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癌症患者如何獲得PD-1？

因此，目前獲得PD-1抑製劑，最佳的方式是參加免費的臨床試驗。

Pembrolizumab在國內登記開展的臨床試驗：

更多的臨床試驗可登錄全球腫瘤醫生網查看。

其次，就是通過跨境醫療，前往香港、澳門、日本、韓國、歐美等地購買PD-1抑製劑，目前國內部分醫院的部分醫生，可以給患者注射PD-1抑製劑，並協助處理相關的副作用。詳情可諮詢全球腫瘤醫生網醫學部。

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如果PD-1抑製劑起效，到底應該用多久？

目前國內外，標準的方案是：手術或同步放化療後，鞏固性、輔助性使用的病友，PD-1抑製劑建議用滿1年；而晚期的、全身轉移的病友，建議用滿2年。然而，越來越多的證據支持，使用PD-1抑製劑滿6個月，且腫瘤縮小達到完全緩解、部分緩解（腫瘤縮小超過30%以上）的病友，可以再鞏固2-3次後，酌情停葯或調整劑量和間隔。

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PD-1耐葯後，癌症患者應該怎麼辦？

PD-1抑製劑有效的病人，一般療效持久；但是，目前已經觀察到30%左右的患者，出現了疾病的耐葯。克服耐葯的關鍵，主要是兩點：

首選，如果可能，可以通過對新增的或者不斷增大的耐葯部位，進行穿刺活檢和深入的免疫分析，找到耐葯的原因，根據原因治療。比如，有的病人是由於TIM-3、LAG-3或IDO代償性高表達；那麼選擇，PD-1抑製劑聯合TIM-3抑製劑、LAG-3抗體、IDO抑製劑，就是最好的治療方案。

其次，對於不能明確耐葯原因的病友，可以結合具體病情，選擇最佳的聯合搭檔，逆轉耐葯，延長生存期；或者，更換為放化療、介入、射頻、粒子植入等傳統治療。

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使用PD-1抑製劑，有哪些注意事項？

首先，如下病人不適合、不建議嘗試PD-1抑製劑：病情進入終末期、卧床不起的病人；有急性細菌感染，尚未控制的病人；做過肝移植、腎移植的病人；有系統性紅斑狼瘡、白塞病、乾燥綜合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人；攜帶MDM2擴增、EGFR突變、JAK突變等病人等（有些患者可以首選靶向治療）。

其次，使用PD-1抑製劑前，一般建議完善如下檢查，基本正常，然後再使用：血常規、肝腎功、電解質、凝血、甲狀腺功能，心電圖、腹部B超、胸部X線。

最後，也是最重要的一點：越來越多的證據支持，PD-1抑製劑這類免疫治療，應該在患者一般情況比較好，腫瘤負荷比較小的時候，儘早用。

祝各位癌友都能找到最佳治療方案，早日康復！

聲明：

本公眾號內容僅作交流參考，不作為診斷及醫療依據，僅依照本文而做出的行為造成的一切後果，由行為人自行承擔責任。專業醫學問題請諮詢專業人士或專業醫療機構。

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