肺癌MET基因變異及藥物治療

MET是跨膜受體酪氨酸激酶，其異常活性增加會影響重要的細胞信號傳導通路(圖1)。該通路的過度活化直接引起細胞增殖失控而激發腫瘤形成。多種因素都可以引起該通路的活化，如MET蛋白的過表達、配體表達增加、肝細胞生長因子HGF的表達、MET突變、MET基因擴增、還有選擇性剪接或 14外顯子的跳讀。每一種因素都被研究作為一種潛在治療腫瘤的方法，但也直接造成了針對MET基因變異在生物biomarker及抑製劑藥物上的混亂。今天，總結一下MET基因常見變異及藥物治療，供臨床參考。

尋找正確的生物標誌物

起初研究者通過免疫組化將MET蛋白的過表達作為靶向治療的生物標誌物，但最終導致了幾個隨機研究的失敗。例如III期MET Lung試驗中，採用onartuzumab (一種Met單克隆抗體)與厄洛替尼聯合治療經治局部晚期或轉移性NSCLC患者。Onartuzumab是一種單克隆抗體，它可以與MET的胞外區域結合起到抑制MET通路活化的作用。但最終的試驗結果顯示厄洛替尼與Onartuzumab的組合方案中位OS只有6.8個月，而厄洛替尼和安慰劑組則達到9.1個月。試驗以完全的失敗告終。研究人員得出的結論之一就是免疫組化並不是選擇MET靶向治療的很好的篩選方法。

隨後，研究者將標誌物從蛋白層面轉移至基因層面，將MET的擴增作為治療靶點。這也促使了臨床試驗的開展。例如PROFILE001研究中採用克唑替尼crizotinib治療MET擴增的晚期NSCLC患者。克唑替尼大家應該並不陌生，它對ALK或ROS1 重排或融合的肺癌患者具有明確的抑制效應。但另外，克唑替尼作為酪氨酸激酶抑製劑(TKI)，最初也可作為Ia型MET抑製劑開發，因此對於MET也有抑制作用。最終試驗結果顯示有幾例MET擴增的患者對於克唑替尼具有療效，尤其是具有較高MET拷貝數（MET/ CEP7≥5.3）的患者療效更高。

在高MET拷貝數的患者群中，MET擴增成為明確的肺癌驅動基因。但是如何界定高拷貝數是個難點，不同的試驗中數值不同，但一般至少MET/ CEP7比率要高於5。

聯合治療的探索

隨著靶向的發展，研究者發現MET基因的異常也往往成為其他靶向治療耐葯誘導產生的一種旁路激活模式而存在。據統計，MET獲得性耐葯突變發生的概率在2%到5%之間。

一般表現為在細胞表面存在MET及EGFR激酶簇的過度表達，二者在細胞表面形成了一個複雜的結構，導致一個非常規的EGFR信號，該信號不需要ATP的結合就直接能激活EGFR的活性。因此，在臨床治療層面，表現為EGFR-TKI的靶向治療耐葯，而解決此種情況的理想模式就是進行EGFR靶葯及MET靶葯的聯合治療。

一項正在進行的關於savolitinib的Ib期臨床研究，與吉非替尼gefitinib 聯合治療EGFR突變後EGFR-TKI藥物治療發生獲得性耐葯的MET陽性的NSCLC患者。最終結果顯示，聯合治療的有效率 (ORR)達到31%(16/51)。證明了雙MET和EGFR抑製劑對耐葯患者的臨床療效。有趣的是，對於EGFR T790M檢測陰性的患者，聯合有效率更高，ORR為52%，而對於T790M陽性的患者聯合治療的有效率只有9%。

隨後，在Ib期 TATTON研究中，Savolitinib還展示了與osimertinib (Tagrisso)聯合治療先前接受過TKI治療後耐葯的MET擴增、EGFR突變的晚期或轉移性NSCLC患者的臨床活性。試驗結果顯示：在原發性T790M突變的患者群中，聯合治療的ORR為28%(7/25)。在一代二代EGFR TKI耐葯的患者群中，繼發T790M突變陽性的患者聯合治療的ORR為57%，繼發T790M突變陰性的患者ORR為53%。在這兩項研究，MET陽性被定義為滿足基因拷貝數≥5或MET/ CEP7比率≥2。

MET 14外顯子跳躍突變

研究者發現多種MET基因的突變模式，但在肺癌中，突變主要集中與14號外顯子處。

圖2。MET原癌基因位於7號染色體的7Q31位點。

圖2 MET原癌基因位於7號染色體的7Q31位點

當MET外顯子14發生跳躍突變後，MET蛋白中的一種非常特異的蛋白片段將會丟失，這個特定的片段包含一種關鍵的酪氨酸殘基。而該酪氨酸殘基對於CBL的結合非常重要，後者的結合可誘導MET的降解。因此由於突變導致該酪氨酸殘基的丟失後，MET就不能被適當地降解，從而導致過度激活並致癌。

總的來說，MET14突變在大約3%的非鱗狀細胞肺癌患者和22%的肉瘤樣癌患者中出現。在發生MET exon 14突變的非鱗狀細胞肺癌患者中，68%屬於腺癌類型。此外，在晚期肺癌患者中，MET exon 14跳躍性突變和MET擴增共同出現的概率更大。

針對MET exon 14這一特定突變也研發了一系列的高敏感藥物如克唑替尼crizotinib、卡博替尼cabozantinib和一些正在開發的新藥物如capmatinib、tepotinib和glesatinib。臨床試驗見下。

在一項針對MET exon 14肺癌患者的回顧性研究中，接受至少一種MET抑製劑治療的27例轉移性肺癌患者中，中位OS為24.6個月，而34例未接受任何MET抑製劑治療的患者中，OS只有8.1個月。證實了MET抑製劑在此類患者的靶向治療價值。其中22例接受克唑替尼crizotinib的患者，無進展生存期PFS為7.36個月。

MET exon 14癌症患者可以表達高水平的PD-L1,然而這並不意味著此類患者的免疫治療療效會更好。在對複發或轉移性NSCLC患者進行的一項研究中，研究人員對具有MET exon 14突變的患者進行免疫治療，63例患者的ORR只有13%。

參考：

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今天是元宵節，祝大家元宵節快樂噢！

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