為什麼同時接觸到病原體的患者，卻不會同時發病？
1914年的3月下旬，美國加利福尼亞州的漢福德鎮爆發傳染病。一開始只有幾個人生病，但在接下來的一個月里，有一百多人相繼生病，癥狀為嘔吐和伴隨高燒的顫抖，通過血液檢查證實這些人都患有傷寒。
後來才發現 ，這些病人是在同一天接觸到病原體的。根據疾病報告的記錄，在3月17日的教堂午宴和晚宴上，他們都食用了由女性X夫人製作的食物。儘管據她所知，她從未出現過任何相應癥狀，但調查人員發現，她是傷寒的攜帶者。從某種角度來說，這只是另一例讓流行病學家記錄在冊的關於無癥狀攜帶者會如何傳播疾病的案例，就像20世紀初紐約那起臭名昭著的「傷寒瑪麗」事件一樣（瑪麗·梅倫是一名無疾病癥狀、身體健康的傷寒桿菌攜帶者，相繼傳染了很多人）。
但這也讓我們開始思考另一個有趣的問題：如果這些市民是在同一時間接觸到病原體，那為何不同患者發現不適的時間點卻如此不同？
這個問題在探討疾病潛伏期的醫學文獻里已存在很長時間。 1950年，流行病學家 Philip Sartwell 搜集了包括1914年傷寒暴發報告在內的許多文獻，指出像小兒麻痹症、瘧疾和水痘在內的許多疾病的潛伏期，似乎都具有相似的模式。他們並不遵循正態分布，也就是說若造成差異的原因能有規律地分布在整體種群中的話，則應出現預期中的鐘型曲線。相反，在分布圖中可以看到一條長尾出現在右邊，表明許多患者往往需要很長的時間才會發病。此外，分布往往呈對數正態分布，這可以發生在例如所繪製的數據是乘法過程的結果，而非加法過程的情況下。對於在生物學上幾乎毫無關聯的不同疾病來說，這種共同點似乎很是奇怪。
從表面上看，這或許與個體間免疫系統差異有關。通常來說引發喉嚨發癢或流鼻涕等癥狀的是免疫系統中正與入侵病原體相對抗的分子，而不是病原體本身。而且每個人接觸到的病原體劑量也各不相同，例如從門把手的碰觸與被噴嚏侵襲所造成的病原體接觸就可能很不一樣。但這些都只是定性解釋，不一定能產生觀察到的這種分布。如果我們能明白為什麼會出現這種情況，或許就能領先於疾病的發生。
現在，有兩名研究人員對致病細胞是如何佔領健康群體網路的動力學產生了興趣，並且他們發現了一種依賴於幾何和幾率過程的數學模型，可以產生這樣的分布。這一模型並不是從感染出發，而是從思考腫瘤細胞的擴散方式開始，他們認為這種思路或許能激發人們對出現這種情況的原因產生新的思考。
將這一模型應用於感染或許有點勉強：它的細節與許多病原體生物學並不非常相符；另一方面，他們的研究表明目前關於潛伏期分布的想法從數學檢驗角度來說並不總是成立。
圖片來源：Lucy Reading-Ikkanda/Quanta Magazine
美國克利夫蘭診所的輻射腫瘤學家和數學生物學家 Jacob Scott 是新論文的作者之一，他和論文中的另外兩位共同作者最初考慮的都是癌症是如何通過生物組織傳播的。對於那些癌症發展的觸發為已知的實驗中，癥狀出現的時間長度不沿鍾型曲線下降，而呈對數正態分布。他們想是否能從生物組織結構的幾何形狀中獲取線索。Scott 說：「從空間角度研究腫瘤非常困難，我們才剛開始觸及到如何用合理的方式研究這個問題的表面。」 因此，他們創建了一個模型來探索這個問題。
為了了解他們的模型，我們可以想像數百個結合在一起的細胞。每個細胞都會碰觸到與其相鄰的細胞，相鄰細胞也和與自身相鄰的細胞相連……以此類推，從而形成一個網路。當某一細胞死亡時，與其相鄰細胞中的其中之一就會通過自我複製來填補這個空缺。
現在想像一下入侵細胞已抵達「戰場」，隨著宿主細胞的死亡，相鄰的宿主細胞和入侵細胞會通過自我複製來爭相填補新增的空缺。入侵細胞征服整個網路需要的時長取決於它們自身的「戰鬥力」（以及少數其他參數）。如果將此場景反覆運行，並繪製出完成這一過程所需的時間，就能得到一條與對數正態分布非常相似的曲線。
出現這種分布的原因有幾個。當入侵細胞比宿主細胞強大很多時，例如癌症，入侵細胞能很快地侵佔健康的領地，但也會很快遇到瓶頸：它們最後剩下的相鄰細胞往往也是入侵細胞，而不是宿主細胞——剩下的宿主細胞非常少，因此入侵細胞的傳播速度會急劇下降。之後，它們可能需要花相當長的時間才能找出最後一個宿主細胞，從而產生在分布右側的長尾。
即便宿主細胞和侵入細胞的實力旗鼓相當，對空間的競爭也是隨機的，但研究人員還是發現有時最終佔上風的仍是入侵細胞。然後，完成的時間也會沿著接近對數正態分布的曲線下降。研究人員的模型結果表明，這種分布可能源於非常簡單和普遍的事物，即細胞彼此存在於空間中的事實，並且入侵者必須在傳播過程中努力應對這種安排。
圖片來源：Lucy Reading-Ikkanda/Quanta Magazine
在項目進行的過程中，研究人員開始意識到他們正在開發的癌症模型或許具有更廣的相關性。當他們發現 Sartwell 的那篇關於潛伏時間的舊論文時，便建立了傳染病的聯繫。傳染性生物體可能不能取代宿主細胞，但它們的傳播可能會受到組織中未被感染的細胞的可用性限制。疾病癥狀或許只能在入侵細胞已佔領了一定數量的組織網路後才會顯現，而這一時間會由於個體間差異而有所不同。
論文的另外兩位作者是康奈爾大學的數學家 Steven Strogatz 和研究生的Bertrand Ottino-Loffler，Strogatz 說：「這些疾病過程是如此不同。然而，在抽象、定性的層面上，這些形狀看起來相同的原因可能是因為它們都是關於健康或正常細胞被侵入的網路。」
但是，熟悉傳染病的生物學家可能會指出，這一模型的某些具體細節在自然界中並不容易相關。讓宿主細胞死亡來為入侵細胞騰出空間的過程對於某些癌症來說是合理的。或許對腸道受細菌感染的情況也合理，即局部微生物會被殺死或受到入侵者的排擠，但也或許不合理。但正如 Scott，Strogatz 和 Ottino-Loffler 所表示的那樣，它並不能反映病毒感染是如何傳播的，病毒會在受感染的細胞內部累積自己的拷貝，然後向外爆發以便一次感染大量的相鄰細胞。
美國埃默里大學裡研究病毒種群動態的理論生態學家 Katia Koelle 教授認為，這是很令人失望的，因為許多病毒感染的潛伏時間似乎都呈對數正態分布。她說：「有了這些未解決的無處不在的模式，採用數學途徑是一個非常有趣且值得的努力的嘗試。」 然而，這個模型與病毒生物學的不相似，使得它並不盡如人意。
該模型的作者並不迴避它在生物逼真性上的缺點。但他們認為，免疫學上對感染的不同潛伏時間的解釋不能導致我們看到的分布。Strogatz 說：「如果你認為宿主群體的唯一變異性是在癥狀出現的閾值內的正態分布，這意味著人們有不同的免疫系統，那麼這樣的模型會產生左偏分布。這種預測則與 Sartwell 看到的相反。」
據華盛頓貝爾維尤的疾病模型研究所的計算流行病學家 Benjamin Althouse 所述，當需要解釋為什麼疾病的潛伏期會呈現對數正態分布時，許多研究人員都會引用 Sartwell 在1950年的論文。為什麼會出現這種情況？在他看來，似乎沒有人為此做出太多解釋。
他說：「知道為什麼它們都呈對數正態分布是非常重要的。如果知道是什麼決定了潛伏期，就可以採取干預措施。」
美國波士頓東北大學網路科學研究所的計算流行病學家 Sam Scarpino 經常與 Althouse 合作，他補充說：「例如對於流感病毒來說，可讓我們用來採用抗病毒藥物以獲得顯著效果的時機非常狹窄。」 如果由於這些潛伏期的影響，導致這種時機在個人之間的差異很大，那麼理解它們發生的原因就至關重要。
不同疾病的相似潛伏分布可能有多種由巧合匯聚的解釋。正如 Scott 等人在論文中指出的那樣，如果一種病原體呈指數增長，並且某一種群受到的暴露程度也呈統計學正態分布，那麼就會導致一個對數正態分布的潛伏時間。細胞在組織中的排列將變得無關緊要。
對於科羅拉多大學研究網路動態的計算機科學家 Aaron Clauset 來說，他想知道的是在什麼情況下這些結果更可能發生，以及還可能涉及到的其他因素有哪些。Clauset 說：「我非常喜歡這種研究風格，因為它提醒著我讓物理學在20世紀變得如此強大是什麼——是理論學家和實驗者之間的分工合作，我希望有人會繼續這一研究，並最終找出答案。」
Scott，Strogatz 和 Ottino-Loffler 則希望有在傳染病領域具有更多專業知識的專家們能看到這篇論文，並對這些曲線產生興趣。之前他們在一本物理學期刊上發表過這一課題的相關工作。這一次，他們選擇將論文提交給備受好評的生物學期刊eLife[1]，是抱著能有免疫學家、流行病學家和其他人能對其產生興趣的希望，從而測試這一模型是否切實符合實際數據，提出更好的解釋。
撰文：Veronique Greenwood
翻譯：糖獸
文獻：[1] https://elifesciences.org/articles/30212
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