鎳催化烯酮亞胺的不對稱共軛加成反應：高對映選擇性構建兩個連續的全碳季碳中心

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含有相鄰連續季碳中心的結構單元廣泛存在於多種天然產物和藥物分子中。然而，由於相鄰碳的六個非氫取代基存在較大的空間位阻，高對映選擇性地合成該類分子骨架依然面臨較大的挑戰。烯酮亞胺類化合物（Silyl ketene imines, SKIs）是一類含有累積多烯結構的化合物，可用來合成含有季碳中心的腈類化合物。近年來，烯酮亞胺參與的不對稱Acylation、Aldol、Mannich、Protonation等一系列反應都取得了良好的結果。但是，對於烯酮亞胺參與的共軛加成反應，反應區域和立體選擇性的問題一直未能得到解決，僅有一例不對稱反應報道。該類反應存在以下幾個問題：（1）需要使用化學計量的硅試劑；（2）反應存在1,4-加成和1,2-加成兩種途徑，區域選擇性不理想；（3）由於催化劑遠離反應位點，反應的立體選擇性不理想。

圖1. 手性硅試劑催化烯酮亞胺的不對稱共軛加成反應

近日，四川大學的馮小明教授、劉小華教授團隊在以往烯酮亞胺不對稱Mannich反應（Angew. Chem. Int. Ed.,2013,52, 3473;Angew. Chem. Int. Ed.,2015,54, 241）工作的基礎上，進一步成功實現了手性雙氮氧配體/Ni(II)催化劑催化烯酮亞胺與原位形成吲哚-2-酮的不對稱共軛加成反應。該反應通過手性鎳催化劑與吲哚酮2-位的羰基作用，有效縮短了催化劑與底物反應位點的距離，從而得到非常優秀的選擇性，由此合成了一系列含有兩個連續全碳季碳中心的手性烷基腈化合物。該反應表現出良好的底物普適性和官能團兼容性，對含烯基、炔基、烷基氯、烷基溴、烷基碘、硅基、磺醯基、疊氮基等官能團的吲哚酮均表現出較好的選擇性。同時，作者也考察了3位雙取代基修飾的吲哚酮底物，也能以優秀的選擇性得到相應的產物。值得注意的是，雜環以及稠環取代的烯酮亞胺也適用於該催化體系。

代表性的例子：

圖2. 鎳催化烯酮亞胺的不對稱共軛加成反應

隨後，作者通過對產物氰基的水解和還原，一步簡單合成了胺、亞胺、醯胺等化合物。該方法可應用於合成pyrroloindoline衍生物。同時，通過烯烴複分解反應，作者可以高效地合成含有兩個連續全碳季碳中心的螺環吲哚環己烯化合物。

圖3. 產物的衍生化

馮小明教授、劉小華教授團隊通過自身發展的特色手性雙氮氧配體與Ni(II)形成配合物催化劑，成功實現了烯酮亞胺的不對稱共軛加成反應，合成了一系列含有兩個連續全碳季碳中心的手性烷基腈化合物。通過對產物氰基的轉化，作者可以得到含兩個連續全碳季碳中心的胺、亞胺以及醯胺化合物。該工作得到國家自然科學基金委的資金支持，相關結果發表在Angewandte Chemie International Edition上，文章的第一作者為四川大學化學學院的博士生鄭劍峰。

該論文作者為：Jianfeng Zheng, Lili Lin, Li Dai, Qiong Tang, Xiaohua Liu and Xiaoming Feng

Nickel-Catalyzed Conjugate Addition of Silyl Ketene Imines to In Situ Generated Indol-2-ones: Highly Enantioselective Construction of Vicinal All-Carbon Quaternary Stereocenters

Angew. Chem. Int. Ed.,2017,56, 13107, DOI: 10.1002/anie.201705943

導師介紹

馮小明

http://www.x-mol.com/university/faculty/12766

劉小華

http://www.x-mol.com/university/faculty/12781

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