Nature：為何細胞過早分裂會促進癌症發生？

人類基因組中突變的積累常常是癌症及癌細胞對療法耐藥性發生的根源，在細胞分裂的過程中，細胞周期蛋白E（Cyclin E）和Myc基因常常處於活性狀態，當其對致癌物產生反應發生突變時，這些基因就會誘導細胞在細胞周期過程中過早地進行DNA的複製，而異常的細胞分裂則會促進腫瘤發生，那麼為什麼會出現這種情況呢，近日，刊登在國際雜誌Nature上的一篇研究報告中，來自日內瓦大學的研究人員通過研究發現，基因組過早地進入複製階段或會誘發DNA分子出現分子碰撞事件及新型突變的產生，相關研究結果有望幫助研究人員開發治療癌症的新型療法。

圖片來源：UNIGE

當一個細胞分裂成為兩個子代細胞後，其就必須對整個基因組進行複製，並且部分轉錄翻譯成為蛋白質分子，細胞分裂受到了特殊基因的調節，包括原癌基因Cyclin E和Myc，其過度表達或突變成為癌基因，隨後當細胞暴露於致癌物質中，就會誘發細胞的失控增殖，促進癌症發生，本文中，研究人員想通過研究理解為何癌基因激活的細胞中會積累大量的突變。

複製必須在兩個基因之間發生

為了複製整個DNA，也就是說，在幾個小時內複製將近64億對核苷酸鹼基對，細胞就需要同時在每個染色體的數千個位點上做好準備，複製起點（replication origins）就需要被很好地控制來確保複製能夠以一種平穩有效的方式來進行。

研究人員開發了一種新方法來鑒別所有染色體的複製起點，其中包括對進入複製階段的細胞中新合成的DNA分子進行分離和測序，目的就是繪製出複製起始時的基因組位點，這種針對人類細胞所開發的方法或能提供較高的靈敏度和解析度；研究者Morgane Macheret說道，起初，細胞能夠通過分子標記識別出所有可能的複製起點，我們發現，在正常細胞中，異常的複製起點隨後可能會被消除，這就是基因內部的情況，這些複製起點位於基因外部以便每個基因的完整信息能被保留下來。

當細胞跳過某些步驟時

從另一方面來講，癌基因Cyclin E和Myc的激活能夠誘導細胞過早地進行DNA的複製，同時還並不會消除基因內存在的所有複製起點，這種複製和轉錄機器在攜帶複製起點的基因中同時會表現出活性，從而產生一定的衝突，研究人員分析結果顯示，這些「衝突」就會誘導DNA破碎，染色體重排及突變發生。

那麼上述研究結果是否能夠解釋不同類型癌症中存在的基因組不穩定性呢？為了回答這個問題，研究人員對很多腫瘤所表現出的超過50萬種染色體重排狀況進行了研究，結果發現，染色體異常在研究人員所描述的衝突區域表現尤為明顯，因此研究人員認為，本文研究結果或能解釋腫瘤中基因組不穩定性的遺傳根源，或為後期開發新型抗癌療法提供一定的思路和希望。

原始出處：Morgane Macheret & Thanos D. Halazonetis.Intragenic origins due to short G1 phases underlie oncogene-induced DNA replication stress. Naturevolume 555, pages 112–116 (01 March 2018) doi:10.1038/nature25507

Cell：細胞治療領域觀察者

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