首次！華山感染團隊鑒定並治癒跨物種傳播病毒感染

新聞 03-06

乾貨 | 靠譜 | 實用

導讀

華山感染團隊曾經72小時內確診一例非洲輸入性錐蟲病，因而被冠之為醫療界的戰狼團隊。這一次，華山感染團隊再次遇到了一例有趣且重要的病例——動物病毒跨物種疑似傳播導致的重症感染。鑒定與治療更為困難！因為是首次發現，一切都是未知……

來源：華山感染

一次不尋常的接診，劍指動物界的跨物種傳播……

2017年6月27日，華山醫院感染科接診了一名發熱待查患者。當時我們不曾想到，這一名看似普通的患者，將帶來一個怎樣不同尋常的故事……

這名來自江西的中年女性患者入院時已反覆發熱、頭痛兩周，並有視力下降十天。外院曾予美羅培南聯合萬古黴素治療，病情無好轉，且視力持續下降，行全面檢查均未發現明顯異常。追問病史，患者平日在養豬場工作，發病前一日被豬圈中的污水潑濺入雙眼。

華山感染團隊現場調查時所攝豬圈照片

該如何予以確診，又如何治療，

從科學上又如何確認呢？

考慮到人豬共患病所致中樞神經感染及眼內炎的可能，華山感染團隊立即聯繫眼科，安排次日手術。華山感染科主任張文宏教授指示採集術眼玻璃體液及腦脊液送檢華山感染二代測序平台，以明確病原學診斷。

患者右眼行玻璃體切除及硅油注射術後眼底照，

可見視網膜壞死及血管炎

很快，華山感染與華大基因合作的二代測序平台傳來報告：患者腦脊液中未測得病原體，術眼玻璃體液中測出4832條豬皰疹病毒序列，覆蓋度高達84%！

對於豬皰疹病毒這一以豬為自然宿主的病毒，在人類中隨曾有疑似病例報道，但從無確診病例！

豬皰疹病毒的電子顯微鏡下照片，攝於1985年

能否確認這是一次豬皰疹病毒的跨物種傳播？

在過去的30餘年中，全球發現了大約40餘種新發傳染病，其中一半以上是病毒性傳染病，且多數為動物源性[2]。SARS、埃博拉病毒、H7N9……21世紀初的幾場暴發流行已向我們昭示，當動物傳染病跨越種屬屏障感染人類，對全球公共衛生與人類健康所帶來的威脅。

豬皰疹病毒(Suid herpesvirus-1, SuHV-1)又稱偽狂犬病病毒(Pseudorabies virus, PRV)，感染豬後引起以發熱、腦脊髓炎為特徵的急性傳染病，稱為偽狂犬病。病毒污染的污物為其主要感染源，空氣傳播和接觸傳播為主要傳播方式，隱匿感染豬及康復豬可長期帶毒。該病可在各種家畜和野生動物中流行，但關於人感染豬皰疹病毒的報道極少，僅有報道均是血清學反應陽性為依據的疑似病例[3]。

1987年發表於Lancet的文章報道了3例血清學陽性的

疑似豬皰疹病毒感染病例

結合患者的豬圈污染物接觸史、眼內炎的臨床表現及眼內手術標本測序結果，臨床團隊高度懷疑豬皰疹病毒感染。據此，華山感染團隊立即啟用強化抗病毒治療，同時著手對患者進行豬皰疹病毒抗體血清學檢查，並對玻璃體液及腦脊液進行進一步傳統分子擴增與序列驗證。

雖然有測序檢測再次確定是來自於豬病毒的跨物種傳播並感染人類，但是要確診這樣一種人類中首次報道的病例，最好能從免疫學角度再次予以確認！華山感染團隊迅速啟動抗體檢測。根據跨物種傳播的定義，我們還需要在動物中能夠獲得相同的病原體！

千山萬水，從豬圈分泌物到美國抗原，從免疫學到分子生物學對跨物種傳播進行一次全面搜捕！

華山感染團隊迅速分成三個任務方向：臨床團隊繼續強化抗病毒治療，免疫學團隊迅速獲得公認的特異性抗原檢測抗體，一支小分隊則直插患者工作的養豬場獲取豬的分泌物和糞便標本予以進一步確認。

華山醫院感染科醫生在患者工作的養豬場排泄物管道中採集豬糞便標本

很快，各個小分隊紛紛匯總研究治療進展！患者經過強化精準治療獲得病情緩解；免疫學檢測團隊利用公認的特異性抗原確認該患者血漿中存在高水平的特異性抗體！從豬圈動物分泌物與患者手術切除病灶經Sanger測序確證為豬皰疹病毒，所有的證據都指向這是一次確定的豬皰疹病毒跨物種感染所致。華山感染戰狼團隊首次在基因學水平和免疫學水平同時鑒定豬皰疹病毒跨物種感染人病例的存在！

Sanger測序證明該患者玻璃體液中豬皰疹病毒存在

治療一周後，患者體溫恢復正常，視力穩定，頭痛癥狀明顯緩解。出院後，患者每月至我院隨訪，完成抗病毒治療療程。複查腦脊液常規生化及送檢二代測序均無明顯異常，此次感染得以治癒。

跨物種傳播重症個例治癒後再次審視人類與動物的界限

這一名患者得到了治癒，但是這一例病例所揭示的問題卻引起了我們的深思：豬皰疹病毒究竟能否感染人類？是否又有許多同樣受豬皰疹病毒感染的患者因我們的認識局限未能受到及時的診斷和治療呢？

自此，我們開始全面深入了解這一動物界的病毒與全球對這一動物病的對策現狀。

原來皰疹病毒的宿主範圍一般很窄（人類中存在人皰疹病毒），能在特異宿主（如人皰疹病毒在人類中，豬皰疹病毒在豬中）中建立終生感染，並與其共同進化，但是，這種種屬特異性正在改變，少數病毒已具有一定跨種間傳播能力：一種畜禽可能感染幾種(型)皰疹病毒，一種皰疹病毒也可能感染幾種動物，甚至出現人與動物之間的傳播感染[4]。豬皰疹病毒即為其中一種，該病毒能突破種間障礙，在多種動物（如犬、牛、羊等）體內建立感染。一般認為人對該病毒具有自然抵抗力[5]，但是此次病例的出現再次為這一論斷打上了問號。就是人類與動物界之間沒有堅不可破的絕對界限和物種隔離！這一次無非是繼人類H7N9人類感染禽流感病毒、人類感染果子狸等動物攜帶的SARS病毒後的再一次散發性病例。中國CDC 高福院士團隊曾經報道豬皰疹病毒gD蛋白可以結合人受體[6]，冥冥之中似乎預示了這種跨物種傳播的可能性，無非是時間問題，或者已經存在，我們從未發現而已。

據此，華山感染團隊進一步完善病毒進化樹分析，發現測序所得病毒株與中國近年來流行的高度力變異株高度同源[7,8]，提示了病毒變異所致人獸共患穩定病毒株形成的可能。更應引起我們重視的是，除了家豬飼養及研究等相關行業因密切接觸具有暴露風險外，異種器管移植也可能使豬皰疹病毒跨種間感染成為可能。

進化樹分析示所測病毒株與近年流行高毒力變異株高度同源

跨物種傳播無須恐慌，人類自有對策

這種散發的跨物種傳播有無可能演變為人感染禽流感或者SARS樣的感染呢？其實大可並不必驚慌。而且通過對豬進行疫苗接種就可以避免人類的散發感染。

這個病在人類中是首次被華山感染團隊確認，在動物中卻由來已久。上世紀80年代，豬偽狂犬病曾在全國豬當中流行；推廣使用 Bartha-K61株疫苗後，動物疫情一度得到控制，但由於疫苗接種並非強制實施，在全國仍有流行或散發。據報道，2013-2015對江西省部分養豬場抽查結果顯示，豬皰疹病毒DNA陽性率在5.5%至26.5%之間，而抗體陽性率更高達84.4%到89.9%[9,10]。自2011年以來，國內科研單位相繼從我國暴發豬偽狂犬病的豬場中分離到多株豬皰疹病毒，且研究證實新分離毒株存在變異，致病性較之前的偽狂犬病毒更有所增強[11]。

左圖為1980年前傳統型豬皰疹病毒感染分布

右圖為2011年後變異型分布[7]

雖然目前豬皰疹病毒感染人類的病例還很少，但其潛在的危害性卻不容忽視。此例人感染豬皰疹病毒病例更是再次向我們發出警示，伴隨著全球異種器官移植數量的增加和病毒不斷進化變異的自然進程，跨物種傳播新發傳染病的危險永遠不應被臨床醫生忽視。

後續：目前，中國團隊正在中國疾控高福院士領導下進一步進行該病毒分離和病毒性狀的研究，同時進一步制定防控策略。

（註：關於該病的詳細科學研究報道，近日已被國際著名新發傳染病雜誌Emerging Infectious Diseases接收（IF=8.2) 。這也是華山醫院感染科短期內第二次在該雜誌上刊文。近期發表後讀者可以在線獲得更為詳細的科學細節）

鳴謝：在此感謝華山感染科程琦醫生、徐斌醫生、盧清教授、張文宏教授以及華山眼科翁歡醫生，沈旭中醫生、陸肇曾醫生，這些醫生及臨床治療團隊對於該患者救治作出了突出貢獻。同時感謝艾靜文醫生、翁珊珊醫生、崔鵬研究員、朱逸敏醫生及華大團隊的李永軍研究員、吳紅龍研究員對於該病毒發現所做出的科研貢獻。

參考文獻：

[1] Xinyu Wang, Qiaoling Ruan, Bin Xu, Jianfei Gu,Yiyi Qian, Muxin Chen, Qin Liu，Qing Lu，Wenhong Zhang. Human African Trypanosomiasis in Emigrant Returning to China from Gabon, 2017. Emerging Infectious Diseases.2018 Feb;24(2):400-404.

[2] 趙敏,王傳禮,李進.傳染病防治技術臨床培訓教案.北京;軍事醫學科學出版社,2014:375.

[3] Mravak S, Bienzle U, Feldmeier H, Hampl H, Habermehl KO. Pseudorabies in man. Lancet. 1987; 1(8531): 501-2.

[4] 劉曄, 張守峰, 張菲, 張錦霞, 王穎, 扈榮良. 皰疹病毒與人獸共患病. 中國人獸共患病學報. 2010; 26(8): 776-778.

[5] Ehlers B, Dural G, Yasmum N, et al. Novel mammalian herpes viruses and lineages with in the Gamma herpesvirinae: cospeciation and interspecies transfer. J Virol. 2008; 82(7):3509-3516.

[6] An Li, Guangwen Hu, Jianxun Qi, Lili Wu, Kegong Tian, Tingrong Luo, Yi Shi, Jinghua Yan, George F. Gao. Structural basis of nectin-1 recognition by pseudorabies virus glycoprotein D. Plos Pathog. 2017 May 19;13(5):e1006314.

[7] Luo Y, Li N, Cong X, Wang CH, Du M, Li L, et al. Pathogenicity and genomic characterization of a pseudorabies virus variant isolated from Bartha-K61-vaccinated swine population in China. Vet Microbiol. 2014;174(1-2):107-15.

[8] Ye C, Guo JC, Gao JC, Wang TY, Zhao K, Chang XB, et al. Genomic analyses reveal that partial sequence of an earlier pseudorabies virus in China is originated from a Bartha-vaccine-like strain. Virology. 2016; 491:56-63.

[9] Zhang YQ. Molecular epidemiological investigation of CSFV, PRRSV, PCV2 and PRV of nursery pigs in Jiangxi in 2014. Jiangxi: Jiangxi Agricultural University. 2016:21-22.

[10] Ye FH. 2013-2015 parts of large scale pig farms in Jiangxi province epidemiological investigation of Swine Pseudorabies. Jiangxi: Jiangxi Agricultural University. 2016:21-22.13-14.

[11] Yuan S, Yuzi L, Chunhua W, Jin Y, Na L, Kun S, et al. Control of swine pseudorabies in China: Opportunities and limitations. Vet Microbiol. 2016;1(183):119-24.

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